肿瘤靶向治疗基本原理及分类
李京烨 2015-12-14
肿瘤治疗现状
▪ 外科手术 ▪ 放射治疗 ▪ 化疗 ▪ 中医药 ▪ 介入疗法 ▪ 生物疗法 ▪ 基因疗法
关键词：切除肿块 缺点：刺激肿瘤生长，加速肿瘤转移 关键词：杀死局部肿瘤细胞 缺点：后遗症较多 关键词：杀死肿瘤细胞 缺点：副作用大 关键词：抑制肿瘤生长 缺点：杀伤力较弱
3.血管生成抑制剂。
肿瘤血管生长速度可达正常血管的200 倍，已知正调节因子有VEGF（血管内皮细 胞因子）、PDGF（血小板衍生生长因子）、 FGF（碱性成纤维细胞生长因子）、TGF （转化生长因子）等10余种。
（1）循环VEGF抑制剂：阿柏西普（Zivaflibercept）、贝伐单抗。
（2）多靶点酪氨酸激酶抑制剂也可以 VEGF抗血管生成。
▪ 最新的研究显示，西妥昔单抗（爱必妥）治疗的有效性 受KRAS基因和BRAF基因状态的影响，突变型的KRAS 基因和BRAF基因无需EGFR接收信号能够自动活化该通 路并启动下游信号的转导，因此只有野生型KRAS和 BRAF基因的患者才能从抗EGFR的治疗中获益，而突变
型的患者则不能。因此，美国国立综合癌症网络 （NCCN）推荐在使用抗EGFR单克隆抗体进行治疗之 前，先对患者进行KRAS和BRAF基因突变检测。
4.细胞分化诱导剂。
恶性肿瘤由于基因调控异常，导致成熟分化 障碍。目前研究最深入的细胞分化诱导剂是维A 酸类：全反式视黄酸ATRA、9/13-顺式维A酸。该 类药物可激活维A酸核受体（RAR）蛋白，使之 与特定DNA序列基因调控区结合，从而调控特定 基因的转录活性，调节细胞的分化、增殖凋亡。
5.其他
分子靶向
针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某 部分分子，或者是指一个核苷酸的片段， 或者一个基因产物进行治疗
分子靶向治疗原理
▪ 肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性 的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活 性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗 作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、 组织或器官内，而尽量减少对正常细胞、 组织或器官的功能的影响，从而提高疗效、 减少毒副作用的一种方法。
是通过直接激活抗体依赖的细胞毒作用，激活 补体途径或与细胞膜受体结合对抗膜介导的生长控 制作用。
（1）抗HER2抗体：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、美 坦生T-DM1
（2）抗CD20、CD30抗体：利妥昔单抗、Adcetris
（3）抗EGFR（表皮生长因子受体）抗体：西妥昔 单抗、帕尼单抗
（4）抗VEGF（血管内皮生长因子）受体：贝伐单 抗
（1）雷帕霉素靶点（mTOR）抑制剂，阻断 细胞周期G1向S进展，用于治疗晚期肾癌、 乳腺癌。依维莫司。
（2）泛素-蛋白酶体抑制剂，用于治疗多发 骨髓瘤等。硼替佐米。
（3）BRAF突变抑制剂，达拉菲尼、维罗非 尼。
（4）肿瘤代谢底物靶点，碘131治疗甲状腺 癌。
等等。。。
Thank You！
Байду номын сангаас
▪ BRAF基因位于人染色体7q34, 是Ras-Raf-MEK-ERK信
（5）抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4） 抗体：Ipilimumab 晚期恶黑
2.酪氨酸激酶抑制剂。 酪氨酸激酶是促成蛋白质酪氨酸残基发生磷酸化的一种
蛋白激酶，在细胞生长、分化、增殖方面有重要作用。 （1）以Bcr-Abl 融合蛋白为靶点的酪氨酸激酶抑制剂 （CML）：伊马替尼（c-Kit、PDGFR）、尼罗替尼、达沙替 尼。 （2）以表皮生长因子受体为靶点的酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKI，19.21外显子突变的EGFR基因）：吉非替尼、 厄洛替尼、阿帕替尼。 （3）ALK基因重排（最常见的是 EML4-ALK 易位 ）可见于 约 2%-7% 的 NSCLC， 启动了间变淋巴瘤激酶通路，抑制药 物：克唑替尼。 （4）多靶点酪氨酸激酶抑制剂，阻断VEGF/RAF/MER/ERK介 导的多信号转导通路：索拉菲尼（多吉美）、舒尼替尼，用 于晚期肾癌和肝癌。
关键词：破坏肿瘤生存环境 缺点：手费术用或昂化贵疗、，生操物疗作法有联难合度 关键词：抑制、破坏肿瘤 缺点：费用昂贵 关键词：癌基因和抑癌基因 缺点：科研阶段
靶向治疗层次
器官靶向
针对某个器官，例如某种药物只对某个器 官的肿瘤有效
细胞靶向
针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内
后可选择性地与这类细胞特异性地结合， 从而引起细胞凋亡 。如：40年代用碘131 治疗甲状腺癌。
高特异性
高亲合力
理想的靶向药物
高通透性
高同源性
高稳定性
分子靶向药物与传统化疗药物对比
传统化疗药物
分子靶向药物
作用靶点 DNA,RNA或蛋白质 特定蛋白分子，核苷酸片断
选择特异性
差
强
治疗效果
差别很大
效果明显
不良反应 消化道和造血系统
少有，但独特反应
靶向治疗药物分类
1.肿瘤细胞表面靶标的单克隆抗体。
号转导通路重要的转导因子，主要通过有丝蛋白激酶通 路中的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶来发挥作用，该酶将细 胞表面的受体和RAS蛋白通过MEK和ERK与核内的转录
因子相连接，启动多种因子参与调控细胞内多种生物学 事件，如细胞生长、分化和凋亡等。BRAF在结直肠癌 的高、中、低分化中表达的阳性率差异明显，肿瘤分化 程度越低，BRAF阳性表达率越高。
肿瘤分子靶向诊疗基本程序
取材
手术活检、穿刺活检、镜下取材、抽 取积液收集体液脱落细胞等。
检测,确定肿瘤靶位
分子靶点检测肿瘤标志物
用药治疗
分子靶点检测方法
▪ 免疫组织化学(IHC) ▪ 荧光原位杂交(FISH) ▪ 显色原位杂交(CISH) ▪ Southern印记杂交(Southern blot ) ▪ PT-PCR，Realtime PCR等