硝苯地平几种剂型药剂学药动学浅析(药学一班王耀晨 2009071121)摘要：硝苯地平（nifedipine）是二氢吡啶类钙离子通道阻滞药(calcium channel blockers, CCB)，在20世纪80年代发展成为一类心血管新药是目前公认的安全有效的一线降压药物之一，具有舒张外周血管、降外周阻力、降低收缩压和舒张压、扩张冠状动脉、减轻心脏后负荷、改善血黏度及脑血流量等作用, 血压下降平稳而持久, 无反射性心动过速,还具有防治冠心病与心绞痛的作用。
其不足之处是半衰期短，患者用药频繁，血药浓度波动大，产生峰谷现象，引起反射性心率加快、面部潮红、头痛、头胀、高血脂等不良反应[1]，为减少服药次数及不良反应，科研工作者将硝苯地平普通片制成缓释片、缓释微丸、缓释小丸胶囊、硝苯地平控释片(GITS) 、舌下含服片等剂型。
关键词：硝苯地平缓释制剂控释制剂1. 缓释制剂硝苯地平普通片在体内代谢较快，约2．6 h左右到达血药浓度顶峰，消除半衰期为4．8 h左右，生物利用度相对比较低，这可能与肝脏的首关效应有关。
而硝苯地平缓释片明显改变了硝苯地平的体内代谢行为，血药浓度时间曲线平缓长久，服用一次能维持最低有效血药浓度（10μg·L－1）以上时间达28h。
消除半衰期为8．6h左右，生物利用度为普通片的1．5倍，明显比普通片具有优势。
G. Renwick, J. Le Vie等人[2]用西咪替丁预处理后，抑制细胞色素P-450，峰值、血浆浓度面积硝苯地平血药浓度时间曲线下面积平均增加84％。
相比之下，雷尼替丁治疗前对细胞色素P-450的影响不大，没有显著改变硝苯地平的药代动力学。
1.1 硝苯地平长效缓释片易以木等人[3]采用分散体固体分散法制备硝苯地平固体分散体, 再加入阻滞剂制得缓释片,并以5%乙醇为释放介质, 50r/min-1,浆法,测定释放度。
用HPLC法测定犬口服缓释片后的血药浓度。
结果显示硝苯地平缓释片与对照品拜心通30h和12h累计释药分别为68.3%和64.1%。
犬口服硝苯地平缓释片后可维持有效血药浓度达20 h。
葛文龙等人[4]硝苯地平缓释片与硝苯地平普通片主要药动学参数ρmax分别为（1 247．8±78．4）μg·L－1和（1896．7±109．2）μg·L－1，tmax分别为（4．6 ±0．7）h 和（2．6±0．9）h，t1／2分别为（8．6± 2．8） h 和（4．8±1．5）h，AUC0－∞分别为（5 879．3±176．2）μg·h·L－1和（3 724．9±121．3）μg·h·L－1，AUC04 427．8 ±131．7）μg·h·L－1和（2 936．5±75．4）－t分别为（μg·h·L－1。
结论硝苯地平缓释片的tmax、t1／2长于普通片，AUC0－t、AUC0－∞高于普通片，而ρmax低于普通片，说明硝苯地平缓释片具有良好的缓释效果。
赵越平等人[5]研究多剂量口服硝苯地平缓释片在人体内的药动学特点和国产硝苯地平缓释片的生物等效性，计算主要药动学参数,并采用方差分析和双单侧t检验90%置信区间进行生物等效性评价。
结果: 硝苯地平缓释片和硝苯地平缓释片制剂具有生物等效性。
1.2 硝苯地平骨架缓释微丸任君刚等人[6]以聚乙二醇4000为载体材料,利用固体分散技术,采用挤出-滚圆法制备硝苯地平24h骨架缓释微丸,考察其在家犬体内的药物动力学及相对生物利用度,利用统计矩的非隔室动力学理论计算药物动力学参数。
结果:在实验所选定的色谱条件下,硝苯地平质量浓度在510～2001μg·L-1内线性关系良好(r=019997),准确度、精密度及回收率均符合要求;自制缓释微丸与参比制剂的主要药物动力学参数分别为:tmax(510±111)、(517±018)h ;ρmax (2919±713)、(3318±614)μg·L-1;AUC0-t(31113±7111)、(30816±7011)μg·h·L -1;相对生物利用度为(10211±1814)%;体内外相关性良好(r=019368)。
表明自制硝苯地平骨架缓释微丸与参比制剂生物等效。
张蜀等人[7]采用喷雾流化包衣法将硝苯地平与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)制成固体分散体,再包以缓释膜制得硝苯地平24h缓释小丸; HPMC与聚丙烯酸树脂(Eudragit)及乙基纤维素(EC)混合使用可调节药物的释放速度。
HPMC25为亲水凝胶,Eudragit2L100、S100为pH敏感型肠溶辅料。
三者混合使用作为缓释膜的致孔剂,更有利于药物在胃肠道不同pH环境下平缓慢释放。
采用高效液相色谱法对犬体内血药浓度进行分析;利用3P97软件对血药浓度-时间数据以非房室模型依赖性方法估算药物动力学参数。
在beagle犬体内药动学研究结果表明,自制的24h 硝苯地平缓释小丸胶囊缓释特征明显,与参比制剂相比,其相对生物利用度为(112.5±13.1)%。
1.3 硝苯地平缓释胶囊杭太俊等人[8]对国产与进口缓释胶囊生物等效研究结果为国产与进口制剂的AUC0～∞,cmax ,tmax ,t1/ 2分别为(464.8±169.1)和(462.2±152.1)ng·h·ml-1,(39.7±9.1) 和(41.4±9.1)ng·ml-1 ,(2.6±0.6)和(3.4±1.3)h ,(10.4±4.0)和(10.1±4.4)h ;经方差分析均无显著性差异(α=0.05)。
国产缓释胶囊的相对生物利用度为(106.4±13.6)%。
两种制剂的AUC0～∞和cmax经对数方差分析和双单侧t检验,tmax和t1/2经方差分析,结果在P>0.05 时均无显著性差异,表明两种制剂生物等效。
Jing Zhang等人[9]比较和评价Calcigard-10软胶囊和拜新同10胶囊生物等效性，结果Cmax(92.3–112.7%), AUC0-t(84.5–95.1%) ，AUC0－(84.4–95.5%)结果在90％置信区间内可靠，表明Calcigard-10软胶囊和拜新同10胶囊具有生物等效性。
2. 硝苯地平控释制剂2.1 (普通与控释)硝苯地平对血压变异性的影响。
原发性高血压(EH)是严重危害人类健康的常见病、多发病,是心脑血管疾病主要的独立危险因素之一。
近年来血压变异性(BPV)已被作为有别于血压的一项独立的反映心血管活动的重要指标。
无论何种血压, 24hBPV的大小显著而独立地与高血压靶器官损害(TOD)有关,BPV越大,TOD越显著。
BPV表示个体在一定时间内血压波动的程度。
通常以血压在一定时间内变化的标准差来表示。
比较肾功能衰竭患者与正常人肾功能总的和游离的硝苯地平稳态血浆。
虽然药代动力学的变化上硝苯地平稳态血浆游离总和往往略低于正常的肾功能衰竭，且与蛋白质结合减少,硝苯地平没有造成显著不同的稳态药物的血浆水平,但肾功能衰竭患者在给以相同剂量的情况下血压的反应会增强[10]。
王学磊[11]等人采用短时变异指标,探讨短效和中效(控释)硝苯地平对BPV的影响。
结果表明硝苯地平在降压治疗时增加BPV,硝苯地平控释片在降压治疗时对BPV 影响不大。
中效制剂硝苯地平控释片由于其在24h内血浓度的相对恒定,可较平稳地降低血压值,从而避免了硝苯地平的“去动脉窦样作用”,因而可以不增加BPV。
硝苯地平有明显的降压作用, 但它使BPV 明显增加, 长期使用有增加交感神经活性、增加肾素分泌、刺激心肌细胞肥大增生和引起水、钠潴留等诸多不利因素,而这些因素很可能是BPV升高的机制。
2.2 (普通与控释)硝苯地平药动学特性比较硝苯地平一日一次的渗透泵控释制剂，可避免药物释放受胃肠道蠕动、pH值和食物等因素的影响；良好的零级释药特性可保持更平稳的血药浓度，降低心血管副作用的发生。
通过GITS控释技术制备双层渗透泵片，GITS工艺是一种新的渗透泵, 又称推拉渗透泵,可使药物恒定释放16-18h,血药浓度平稳地维持至24h以上,达峰浓度时间为6h，减少心肌缺血发作频率、缺血总时间、最大缺血性ST段下移程度。
硝苯地平不溶于水,推进层的渗透压促进剂产生的压力将含药层的药物从释药小孔平稳推出,达到零级释放的目的，使硝苯地平以恒定的速度释放入血,保持血药浓度相对稳定,平稳降压,不改变血压变化的昼夜规律,避免短效制剂强而快速地释放入血,使头面、颈部血管扩张所致的头痛,头面部发热的反射性交感神经兴奋,不良反应的发生率明显降低,作用时间长,每天仅需给药一次, 具有良好的抗高血压作用和患者服药的依从性。
葛庆华等人[12]比较国产硝苯地平控释片与进口硝苯地平控释片生物等效性，被试制剂、参比制剂均采用双室渗透泵技术,由含药层、推进层和释药小孔组成。
从药时曲线来看,单剂给药后6-28h内,平均血药浓度均维持在19-26ng/mL;多剂给药达稳态后末次给药至给药后29h平均血药浓度维持在19-35 ng/mL范围内。
血药浓度上升缓慢,达峰不明显,峰浓度为一平台状, 并且维持时间长,表现出零级吸收的特点,为典型的控释制剂药时曲线。
鉴于药时曲线的上述特性,被试和参比制剂均可达到降低不良反应、提高病人依从性的目的。
单剂量和多剂量的研究结果表明,国产硝苯地平控释片与进口硝苯地平控释片生物等效性，临床上两药具有治疗等效性(Therapeutic equivalence) 。
吴正红等人[13]研究表明硝苯地平片半衰期短（2-3h），服药后30-45min即达到血药峰值，血压波动大，同时短而强的扩血管作用可能增加冠心病的发病率。
渗透泵控释片的Cmax明显较普通片小，同时血药浓度维持时间延长。
3. 其他剂型 (舌下含服,口服短效制剂)舌下含服,口服短效曾是治疗高血压急症的常用的方法,不良反应有血压骤降,严重低血压,脑血管供应不足等[14]。
老年患者存在血管器质性病变,硝苯地平降压速度程度幅度及持续时间无法预测,血压骤降是导致严重不良反应的最主要原因，扩张周围血管引起窃血现象及反射性心动过速也是导致不良反应的原因。
硝苯地平引起心率加快,与依那普利合用可部分抵消或消失。
高血压急症患者建议使用缓释制剂、控释制剂和长释制剂[15]。
4. 小结2006 年中国CCB 防治脑血管病专家共识认为: 有效、平稳降压对保护血管与防治脑卒中非常重要, 长效CCB不仅有效、平稳降压并可抗动脉粥样硬化, 可作为高血压伴动脉粥样硬化者首选药物。