・药剂・硝苯地平缓控释制剂制备技术研究进展3何泓良,王卫国33,李 磊,郭家瑞(河南工业大学生物工程学院,郑州450001)摘要:目的 总结近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展,为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。
方法 查阅了目前主要的硝苯地平缓控释制剂制备技术如缓控释片技术(骨架型技术、渗透泵技术、脉冲技术和薄膜包衣技术)、缓控释胶囊技术、微囊技术、微球技术、脂质体技术和纳米技术,以及一些新技术的文献和资料。
结果和结论 为了更好的满足高血压患者的用药需求,研制可以实现平稳给药和择时给药的硝苯地平缓控释制剂已经成为必然的趋势。
关键词:硝苯地平;缓控释制剂;制备技术中图分类号:TQ46014 文献标识码:A 文章编号:100623765(2009)20820019204作者简介:何泓良,男(19872)。
在读硕士研究生,研究方向为药剂学33通讯作者:王卫国,教授,Email :wwgwang @yahoo 1com 1cn 3基金项目:河南工业大学引进人才专项(2007BS023)Research progress of techniques for preparation of nifedipine sustained and controlled release preparationHE H ong 2liang ,WANG Wei 2guo ,LI Lei ,G UO Jia 2rui (Bioengineering Department ,Henan University of Technolo 2gy ,Zhengzhou 450001,China )ABSTRACT:OBJECTIVE This paper summed up preparation technologies progress of nifedipine sustained and controlled release preparation at home and abroad in recent years ,which can provide reference for studying nifedipine sustained and controlled release preparations 1METH ODS Referencing to a great deal of literature on preparation technologies of nifedipine sustained and controlled release preparation such as technologies of sustained and controlled tablets (technologies for matrix ,osmotic pump ,impulse and film 2coating ),sustained and controlled capsules,microcapsules ,microspheres ,liposomes and nano 1RESU LTS &CONC L USIONS In order to satisfy medication needs of hypertensive patients well ,studying nifedipine sustained and controlled release preparations which can achieve smooth delivery and delivery timing has become an inevitable trend 1KEY WORDS :Nifedipine ;Sustained and controlled release preparations ;Preparation technology 硝苯地平(Nifedipine ,NP )是一种二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂,是目前公认安全有效的一线降压药物之一,它还具有治疗冠心病与心绞痛的作用。
硝苯地平普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应〔1〕,而且需要频繁给药,致使其难以满足患者的用药需求。
缓控释制剂作为第三代药物制剂,能明显降低药物的不良反应,维持较长时间的体内药物有效浓度,克服频繁给药的弊端,减少用药的总剂量,从而大大提高患者服药的顺应性。
目前关于硝苯地平缓控释制剂的研究正在引起人们的重视,国内外开发研究各种硝苯地平缓控释剂型,如硝苯地平缓控释片(包括骨架片、渗透泵片、脉冲片和包衣片)、缓控释胶囊、微球、微囊、纳米粒和脂质体等剂型,本文就近年来国内外硝苯地平缓控释制剂制备技术的研究进展、存在问题及发展前景进行了综述,旨在为硝苯地平缓控释制剂的开发研制提供参考。
1 硝苯地平缓控释片制备技术111 骨架型技术 骨架型技术是将药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压片制成骨架片,其药物分散在多孔和无孔的材料中,通过各种机理(溶解、溶蚀和孔道扩散)缓慢释放药物。
常见的缓控释骨架片可分为溶蚀型、亲水凝胶型、不溶型骨架片。
吴雪钗等〔2〕用喷雾干燥法将硝苯地平和聚乙烯吡咯烷酮(PVP )制成固体分散物,再加入羟丙基甲基纤维素等制得硝苯地平缓释骨架片,体外累积释放度2h 、4h 、8h 分别为3810%、6117%、7414%。
唐东霞等〔3〕以羟丙甲基纤维素(HPMC )为骨架材料,用乙基纤维素(EC )、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP )调节药物释放速率,采用湿法制粒压片工艺制备硝苯地平缓释骨架片,用高效液相色谱法测定其含量,并进行体外释放度考察,骨架片累积释放百分率在1h 、4h 、12h 测定时分别为12%～35%、44%～67%和80%以上,达到USA (29)2U F (24)对硝苯地平缓释片体外释放的要求。
徐冬地等〔4〕以硝苯地平固体分散体(硝苯地平与HPMC)为主药,聚环氧乙烷(PEO)和甘露醇为辅料,制备口服硝苯地平骨架片;对制得的骨架片进行体外释放研究,结果表明在14h内药物的释放度为89169%,释放曲线的线性相关度为019962,具有良好的零级释放特性。
Hong等〔5〕以硝苯地平固体分散体(硝苯地平与PEG4000)、聚环氧乙烷制备骨架型片芯,卡波普分别包在该片芯的上下,采用直接压片法制备了具有三层结构的硝苯地平缓控释片;对其进行体外释放度研究,结果表明缓释效果明显,并符合Higuchi方程。
Huang等〔6〕用甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙基纤维素经相分离法制成微粒,将此微粒与硝苯地平粉末制得硝苯地平固体分散体,而后将硝苯地平固体分散体压片制成硝苯地平骨架片;体外释放度研究表明该骨架片释药行为符合Higuchi方程。
112 渗透泵技术 渗透泵技术〔7〕是一种以药片内外的高渗透压差为推动力,使药物以零级速率释放的技术。
叶琳琳等〔8〕研制了单室单层硝苯地平口服渗透泵片,所确定的最优片芯配方为(以片为基准):硝苯地平30mg、环糊精9813mg、聚环氧乙烷10mg、聚乙烯吡咯烷酮21125mg、渗透活性物质氯化钠14014mg、最佳孔径为500μm;制备的渗透泵片在21h 内形态稳定,具有良好的零级释放特性。
Liu等〔9〕研制了硝苯地平夹芯渗透泵片,片芯有3层,中间层是PEO构成的推动层,药物层由硝苯地平、渗透剂KCl组成,醋酸纤维素为膜材,用激光在渗透片上下各打一个小孔;当释药小孔的孔径为0150～1141mm时,药物的释放速率最佳,制得的渗透泵片可恒速释药达24h之久,且具有良好的零级释放特性。
Water2 man等〔10〕利用可挤压核心系统(ECS),以羟乙基纤维素为推动剂、葡萄糖为渗透剂研制了单室硝苯地平渗透泵片;对该片进行体外释放度研究,实验表明释药行为符合零级动力学方程。
Liu等〔11〕用不完全(凹口)型包衣技术制备了硝苯地平双层渗透泵片,其原理是双层渗透泵片由药物层和推动层组成,在压制的过程中,调整压片机的上冲头,使制得双层片的含药层中间存在一个小凹口,而后用半透膜进行包衣,凹口的底部虽然可以被包衣,但凹口边缘很难被完全包衣,这样就在含药层的凹口处形成了一个极小缝隙,此缝隙相当于用激光打孔所形成的小孔,在释放介质中药物会在渗透压的作用下从此细缝中缓慢释放。
该研究是以氯化钠作为渗透剂、PVP为悬浮剂、交联羧甲纤维素钠(CCNa)为推动剂、EC为半透性膜、PEG400为致孔剂制备硝苯地平双层渗透泵片;对其进行体外释放度研究,实验表明该渗透片释药接近零级动力学,可缓慢释放达24h。
此制备技术可省去激光打孔,节省了生产成本,为渗透泵片的制备提供了一种新的思路。
113 脉冲技术 随着时辰药理学研究的深入,抗高血压病和治疗其他突发心血管疾病的药物要求能适应发病的节律性特点,于是研究开发了相应节律性有效血药浓度的给药模式———定时爆破式给药的脉冲式系统。
张彦等〔12〕用滚转包衣锅法分别双层包衣(溶胀层和释放层)制备硝苯地平脉冲片,将NFP、NaCl、微晶纤维素(MCC)与适量润滑剂压片制成片芯,以滚转包衣法分别包HPMC溶胀层和Eudragit释放层;对制得的硝苯地平脉冲片进行体外释放度研究,结果表明缓释效果明显,且符合零级动力学方程;通过改变外衣膜释放层的厚度可以得到理想的释药行为,渗透压活性物质和溶胀层可提高药物快速释放期的释药速率,其释药原理包括扩散、溶胀和渗透泵机制。
杜璇等〔13〕用粉末直接压片法制备硝苯地平片芯,以蜡质辅料硬脂酸为包衣材料制备脉冲缓释片,体外释放度研究表明该片延迟时间约5～6h,因此该制剂可很好的应用于预防高血压的凌晨发作。
114 薄膜包衣技术 薄膜包衣技术是利用缓控释材料对片芯进行外层包衣,以实现药物的缓慢释放,目前该技术已成功应用于水溶性不大的心血管药物硝苯地平缓控释制剂的开发。
G arg A等〔14〕以不同浓度比例的乙酸纤维素和丙三醇为薄膜包衣材料对硝苯地平片芯进行包衣,结果表明该包衣片的药物释放符合零级动力学模型,而药物溶出不受p H和溶出介质的影响,包衣液中乙基纤维素和丙三醇的比例不同可获得不同的缓释效果。
Guo等〔15〕以玉米蛋白为薄膜包衣材料对硝苯地平片进行包衣,所制得的硝苯地平缓释片体外释放缓慢,符合零级动力学方程;其缓释原理是玉米蛋白在释放介质中迅速形成一个网格状胶质层,可阻止片芯的崩解,溶剂逐渐透过网状角质层溶解药物,将药物缓慢溶出。
此外采用肠溶性材料包衣技术可实现药物的延迟释放,这对于硝苯地平缓控释制剂的开发研究具有重要意义。
2 硝苯地平缓控释胶囊制备技术缓控释胶囊是将缓控释小丸、颗粒、小片装入普通空心胶囊中实现药物体内缓慢释放,或利用缓控释材料制备的空心胶囊包封药物来实现缓释作用。