右美托咪定临床使用附病例报告和讨论复旦大学附属中山医院麻醉科薛张纲主要交流内容⏹Alpha-2受体和Alpha-2受体激动剂⏹右美托咪定的药代和药效⏹右美托咪定的临床应用→适应证→说明书以外的临床应用肾上腺素能受体α1α2β1β2作用部位平滑肌（血管）突触前心脏平滑肌（支气管）作用收缩抑制NE释放HR ↑CO ↑舒张Alpha-2 突触前受体⏹Alpha-2 受体→激活后抑制去甲肾上腺素释放→控制神经递质释放→调节交感神经反应“负反馈环”⏹神经介质去甲肾上腺素与受体结合，抑制突2触前交感介质的进一步外流Alpha-2 肾上腺素能受体亚型⏹Alpha-2 肾上腺素能受体分成三个亚型→α2A C10：镇静、催眠、镇痛和交感阻滞→α2B C2：血管收缩、抗寒战和利尿→α2C C4：学习和惊吓反应⏹各亚型均广泛分布于中枢神经系统⏹利用转基因鼠确定了各亚型的功能⏹产生多种生物学效应Alpha -肾上腺素能受体激动剂⏹Norepinephrine ⏹Epinephrine ⏹Dopamine ⏹Tizanidine （替扎尼定）⏹Clonidine ⏹Mivazerol （米伐西醇）⏹Guanfacine （胍法辛）⏹Guanabenz （胍那苄）⏹Medetomidine （美托咪定）⏹DexmedetomidineAlpha 2Alpha 1Alpha-2 受体激动剂可乐定⏹选择性α2:α1200:11⏹三室药代动力学模型⏹t1/2α10 min⏹t1/2β8 hrs1⏹口服，贴片和硬膜外2⏹抗高血压1⏹辅助镇痛1右美托咪定⏹选择性α2:α11620:13⏹三室药代动力学模型⏹t1/2α5 min⏹t1/2β2 hrs3⏹静脉制剂3⏹镇静－镇痛31. Maze. White paper; 2000.2. Khan et al. Anaesthesia.1999;54:146-155.3. Kamibayashi, Maze. Anesthesiology.2000;93:1345-1349.Alpha-2受体激动剂的药理作用Evers AS, Maze M.Anesthetic Pharmacology, 1st ed. P. 474Alpha-2受体激动剂的药理作用（1）⏹中枢神经系统→镇静→抗焦虑→镇痛⏹呼吸系统→减少通气量→扩张支气管⏹心血管系统→血管收缩（α2B）→血管扩张（α2A）→心动过缓⏹泌尿系统→利尿⏹肾素-血管紧张素↓⏹抗利尿激素↓⏹心房利钠肽↑⏹内分泌系统→去甲肾上腺素释放减少→胰岛素释放减少→皮质醇释放减少→生长激素释放增加⏹胃肠道→唾液腺分泌减少→肠道运动减弱右美托咪定的镇静作用⏹作用起始于蓝斑⏹细胞膜超极化⏹降低蓝斑神经元的去极化速度右美托咪定镇静作用机制与拟GABA 药物的差别⏹Dexmedetomidine（右美托咪定）→作用于脑干（蓝斑）→自然非动眼睡眠→唤醒系统功能依然存在⏹拟GABA药物→作用于下丘脑→非自然睡眠自然睡眠的优越性⏹避免睡眠剥夺→认知功能障碍→谵妄→免疫功能异常⏹复元与修整5060708090100pre102030405060tests 0.51tests 1.5234tests Moderate, 0.6Low, 0.2Placebo Infusion Period (min)Recovery Period (hr)BIS Hall JE, et al. Anesth Analg, 2000, 90: 699右美托咪定：ICU 镇静中唤醒总结：右美托咪定镇静的优点⏹有明确的量效关系⏹镇静过程容易被唤醒⏹病员合作→配合医护人员→有助于评估病人的全身状况：循环系统、呼吸系统等→减轻隔绝感⏹呼吸抑制轻微⏹镇痛药物的用量明显减少⏹可以逆转（atipamezole，阿替美唑）右美托咪定的镇痛作用⏹镇痛作用机制比较复杂→脊髓背角的 2受体→心理和情感因素⏹硬膜外注射→快速弥散进入脑脊液→ 5 ~ 20 min显效⏹全身用药→镇痛效果报道不一致→明显的阿片类药物的节俭作用，阿片类药物的用量可以减少50%麻醉药/镇痛药的节俭作用⏹术中和术后节俭麻醉药、镇痛药⏹静脉麻醉药、吸入麻醉药和阿片类药物⏹降低吸入麻醉药的MAC值⏹当右美托咪定血药浓度达到0.6~ 0.8 ng/mL时，可以减少全麻药物40%⏹继续增加右美托咪定剂量，则最终全麻药物用量可以减少90%右美托咪定对呼吸的影响⏹类似于自然睡眠对呼吸的影响→减少分钟通气量→保持对二氧化碳增高的通气反应⏹不增强阿片类药物的呼吸抑制⏹支气管扩张⏹呼吸中枢驱动力降低→上呼吸道梗阻右美托咪定对心血管功能的影响⏹Alpha-2受体激动剂的心血管作用→阻断交感活性⏹降低循环中儿茶酚胺的含量⏹降低外周神经节神经递质的传递→血压降低→心率减慢静脉注射右美托咪定⏹出现两相反应→第一相：血压增高，心率减慢⏹机制：激动突触前α2B和突触后α1受体→第二相：典型的突触前α2受体激动⏹血压下降⏹心率减慢右美托咪定的心血管作用右美托咪定适应证（FDA, USA）⏹1999→ICU气管插管机械通气患者24 hrs 镇静⏹2008→非插管患者术前和术中或检查时镇静右美托咪定适应证（SFDA, China）⏹2009年6月（新晨制药申报）→用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静⏹术前→作为术前用药减轻焦虑，提供镇静→预防喉镜及支气管镜检查引起心律失常和心肌缺血→抑制气管插管引起交感反应→困难气道的镇静→减少诱导药物用量→减少围术期心血管发病率和死亡率⏹术中→降低吸入麻醉药的MAC→减少麻醉药物（吸入和静脉）用量→减少术中有害的交感刺激和血流动力学改变→防止苏醒期的心动过速和高血压→预防寒颤→降低苏醒期躁动和谵妄的发生率⏹术后：ICU镇静－右美托咪定最重要的适应证→呼吸抑制轻微→减少麻醉药和镇痛药物的需要量→血压平稳、可控；避免心动过速→同时具有镇静、抗焦虑和镇痛作用→减少氧消耗和氧需求→减少寒战→病人更加合作常用镇静药物副作用咪唑安定丙泊酚阿片类呼吸抑制×××镇静过度×××定向力障碍×××迷走张力增加×便秘×常用镇静药物的作用特点咪唑安定丙泊酚阿片类右美托咪定呼吸功能稳定×催眠×××遗忘×××抗焦虑××××镇痛××镇静期间可唤醒××⏹说明书以外的使用（得到重视）→右美托咪定TIVA +Loc：处理气道问题→纤支镜插管镇静→拔除气管导管，预防苏醒期躁动→清醒镇静⏹清醒开颅⏹颈动脉内膜剥脱术→婴幼儿和儿童（甚至包括成年人）拔管前预防躁动→处理撤药综合征⏹酒精、阿片、精神依赖药物、ICU镇静剂依赖等⏹用法和用量→负荷剂量：0.5~ 1.0 μg/kg, 10 min 输注完成→维持剂量：0.2~ 0.7 μg/kg/hr→起效时间：5 ~ 10 min右美托咪定的副作用⏹血压下降，心率减慢→> 65岁→低血容量→高迷走张力→糖尿病和高血压→严重心脏传导阻滞⏹给予负荷量时短暂高血压⏹口干⏹窦缓/停搏⏹体位性低血压右美托咪定慎用于⏹高龄病人⏹低血容量⏹传导障碍⏹肝肾功能不全⏹糖尿病或慢性高血压⏹使用血管扩张药物或抑制心肌收缩力药物⏹18岁以下青少年和产妇病例介绍⏹姓名：XXX 性别：男⏹年龄：59岁婚姻：已婚⏹职业民族：汉族⏹供史者：患者及家属（可靠）⏹主诉→发现肝癌5年半，肝移植术后16月现病史⏹2003.12海军总医院检查发现肝占位，MRI提示肝左叶占位，2cm，诊断：原发性肝癌，行7次TACE术，肝内仍有肿瘤病灶⏹2008.3.5我院行原位同种异体肝移植术，手术顺利，术后予FK 506抗排异治疗⏹2008.11.22停用所有抗排异药物⏹2008.4.11～2008.9.22化疗2次，乐沙定90mg ＋健择1400mg肝移植后治疗过程⏹2008.10.5 腹部MRI发现肝内转移灶⏹2008.10.14 行微波治疗一次⏹2008.11.18和2009.4.30行TACE术⏹2009.1 共行七次射博刀⏹2009.5.26 射频一次⏹2009.6.18 出现胸闷不适，检查发现右侧大量胸腔积液重新收住我院⏹2009.6.26右侧胸腔置管引流，每日放出约1000 ml暗红色胸液⏹临床诊断→原发性肝癌移植术后复发→肝内胆管胸腔瘘→ 2 型糖尿病体格检查⏹T 37℃，P 75 bpm，R 16 bpm，Bp110/70mmHg⏹全身皮肤稍黄染，右下肺呼吸音低，右下肺可及细湿罗音，左侧呼吸音清，无肝掌、蜘蛛痣，腹部平软，肝脾肋下未及，腹部可见陈旧性手术疤痕，双下肢无水肿，余检查无殊辅助检查⏹血Rt（2009.7.20）RBC2.95×1012，Hb94 g/L，Hct28.7％，Plt120×109/L，WBC4.4×109/L⏹肝肾功能（2009.7.21）TB/CB37.3/26.2mol/L，A/G38/35 g/L，ALT/AST38/42 U/L，γ-GT202U/L，Na＋137mmol/L，K ＋3.4mmol/L，Cl102mmo/L⏹Cr61 μmol/L，BUN3.7 mmol/L，淀粉酶< 30 U/L⏹不饱和铁结合力：22 μmol/L，总铁结合力26 μmol/L，血清铁4.1 μmol/L，糖化白蛋白20.4％，葡萄糖5.5 mmol/L外科治疗⏹肝脏外科决定做ERCP，放置鼻胆管，减少胸腔胆漏⏹病人要求无痛ERCP⏹我们如何处理？→全身麻醉（安全）→静脉麻醉…？？？→MAC静脉麻醉⏹患者俯卧位，面罩吸氧，监测ECG、Bp、SpO2和EtCO2⏹开放静脉→右美托咪定（总用量约100 mcg）⏹负荷剂量0.5 mcg/kg⏹持续剂量0.2 ~ 0.4 mcg/kg/hr→氯胺酮10 ～20 mg/次（总量40 mg）→异丙酚20 ～30 mg间断静脉注射（100 mg）术中情况⏹自主呼吸保持良好⏹SpO2100%⏹术中循环稳定⏹术毕苏醒十分迅速⏹术中没有发生体动、呃逆、呕吐和呛咳等患者于2009.7.21.在静脉麻醉下行ERCP体会⏹右美托咪定是气管镜检查和治疗的良好的镇静、镇痛药物→气道反应良好，粘膜干燥→镇痛作用强→不影响病人的自主呼吸，检查时循环稳定⏹用于无痛内镜→减少异丙酚和阿片类药物的用量→对病人的自主呼吸干扰很小，稳定循环谢谢大家。