什么种类的化学药物可能存在多晶型问题？
1.药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时； 2.药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时； 3.药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时； 4.药物分子骨架构象稳定且含有较小或较多的极性基团时； 5.药物分子中不存在手性碳原子或多个手性碳原子时； 6.药物是以盐类或配位形成药物基本组成单位时；
卡马西平在湿法制粒压片生产工艺中，分别采用水、50％乙 醇、乙醇为润湿剂制粒，发现用水和乙醇制粒不影响晶型变 化，但是以50％乙醇制得颗粒中，无水卡马西平转变为含有 两个结晶水的水合物。
• 压片：应考察原料原料接受压力的转晶条件。亚稳定型结晶
在机械压力下可能出现晶型转换而改变制剂的溶出性质，从 而影响制剂质量的均一性。
一般来讲，固体物质的无定型状态是物质分子完全无序的排列方式， 而无序的存在状态应该只有唯一的一种形式。但事实上，物质的元定型 状态也可以存在不同的形式。
无定型态药物的特点： 1. 高分散性。定型状态的物质具有高度分散性，这种无定型态
在制成固体制剂后，经过崩解可使药物粒子的分散程度更好， 分散速度更快，有利于药物的吸收。 2. 高能状态。由于无定型药物属于热力学不稳定状态，理论上， 元定型状态的物质容易释放铺，转变为稳定的晶态。 3. 相对低熔点。无定型与晶态比较，一般具有较低的熔点值 （ 小于100℃），所以非常容易发生转晶现象。一般认为， 当使用药物的无定型态作为原料制备固体药物时，与其他晶 型物质比较在稳定性方面可能存在明显的缺陷和不足。
临床应用的药物需要具备一定的稳定性，当不同晶型物质间 熔点值差异较大时，亚稳定型可以向稳定型转变。早期鉴定 出药物的晶型并评价其稳定性，可以避免因晶型物质不稳定 而导致的研发失败，提高药物研发的成功率，降低新药研发 的风险。
多晶型药物的理化性质
2) 表面自由能的差异造成结晶颗粒之间的结合力的不同， 影响药物的流动性以及片剂的硬度，影响制剂的物理稳 定性。
稳定型结晶颗粒比亚稳定型结晶颗粒有较大的晶格能和 较小的表面自由能，所以在相同的压力下压片和保留原 有晶格结构的情况下，前者的片剂往往有相对较小的硬 度。
另外，亚稳定型结晶在机械压力下可能出现晶型转换而 改变制剂的溶出性质。
多晶型药物的理化性质
3) 由于晶格内分子在晶胞各个方向的分布不一， 导致 机械力的传递差异进而影响片剂的机械性质。
准晶是一种介于晶体和非晶体之间 的固体。准晶具有完全有序的结构， 然而又不具有晶体所应有的平移对 称性。
2011年诺贝尔化学奖 以色列 达尼埃尔·谢赫特曼
什么是晶体？
1.晶体是由原子、分子或离子在空间周期地排列构成的固体物质。
2.晶型(crystalline forms, polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。
• 干燥：应考察晶型原料转晶温度条件。例如，扎来普隆晶型
Ⅱ和Ⅲ加热至80℃时转变为晶型Ⅰ
多晶型药物的理化性质
1）晶格能的差异使同质多晶药物具有不同的熔点、溶解 度及溶出速率、稳定性、生物利用度等。
根据晶型物质的稳定性不同，可以将药物多晶型分为不稳定 型、亚稳型和稳定型。
一般说来，药物晶型状态的溶解度与晶型的稳定性有密切关 系，不稳定状态物质晶型的溶解度较高，溶解速率快，物质 的熵值高，熔点低。但是，对于不稳定状态的晶型物质，由 于易于发生晶型的变化，不利于药物的保存。
3.晶癖(或称晶形)是指结晶的外观形状。在不同的结晶条件下，由于晶胞在生 长过程中优先生长面不相同，同一晶型的物质可以有多种不同形状的结晶。
多晶型现象
多 晶 型 化 合 物
该分子目前报道了10种不同的晶型，其中7种单晶结构已经被解析
ROY
药物酸/碱 中性化合物
共晶
多晶型现象
溶剂合物晶型
有机溶剂是药物纯化的重要介质，利用溶液法，通过重结晶技术 实现对药物物质的纯化是一种工业普遍应用的方法。
由不同种类的溶剂介入可形成不同类型的溶剂化固体物质。在一 种化学药物的溶剂化固体物质中，当溶剂种类改变时就产生了药 物的不同晶型固体物质。化学药物的溶剂化固体物质中含有溶剂 种类可以是单一的，也可同时含有两种或两种以上的类型，其含 有溶剂种类的变化就产生不同晶型固体物质。
有人对多晶型药物磺胺苯酰进行直接压片并分析片剂上下表 面和边缘等各部分的晶型变化，结果证实在各个方向晶型的 转换率互不相同，以上表面为最高，下表面其次，边缘的变 化最小。
水合物晶型
无水合物晶 型
溶剂合物晶 型
水合物晶型
一些化学药物在形成固体物质状态时，由于分子中的某个极性原子易与 水分子中的氧原子产生氢键作用，使形成的固体物质中除含有化学药物 分子外，尚可含有数量不等的水分子而造成固体物质的多晶型现象 。
结晶水含量变化形成的不同晶型溶剂化固体物质示意图
需要说明，结晶水不同于吸附水。结晶水与药物分子间产生的相互作用 力可长期存在，其结合牢固而不易被除掉；吸附水与药物分子间不存在 作用力关系，易于被去除。
7.药物样品易吸湿时；
什么因素可能会导致化学药物的多晶型现象？
湿度
结晶 溶剂
析晶 温度
超声
多晶型 现象
搅拌 速率
压力
研磨
干燥
原料药晶型与制剂工艺
• 辅料种类：保证使用的辅料不会促使原料转晶。例如，在甲
氟喹的研究中发现，加入微晶纤维素辅料可对固相多晶型的 转变有促进作用，可加速Ｅ型向Ｄ型的转变。
• 辅料稳定：有无引湿性，有没有水合晶型？ • 湿法制粒：溶剂或水均可能使原料药晶型转晶。例如，无水
盐型多晶型
与不同酸性物质成盐：当化学药物自身呈碱性时，可分别 与不同的有机或无机酸成盐，这就使一种化学药物存在有 多种晶型的盐类固体物质形式。 化学药物中经常使用与之成盐的酸类物质包括：盐酸、酒 石酸、草酸、拘橡酸、抗坏血酸、水杨酸、苹果酸、苯甲 酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、咖啡酸等
无定型晶型多态现象
中试研究的经验总结 之药物晶型研究
王建耀 20160520
1.晶体的概念 2.多晶型研究对药物开发的意义 3.如何选择药物晶型 4.晶型的主要分析手段 5.实例分享
固体分类
晶体 非晶体 准晶体
非晶体又称无定形体内部原子或 分子的排列呈现杂乱无章的分布 状态的固体称为非晶体。 如玻璃、 沥青、石蜡等