Med)
EGFR信号通路
其他酪氨酸激酶受体信号
VEGF信号通路
肿 瘤 免 疫
肿瘤细胞
T细胞活化增殖
抗原提呈
信号传递
信号1： MHC-抗原-TCR
信号2： 协同刺激因子 激活信号 抑制信号
MHC TCR
T细胞耐受无应答
CD80/8 CD28 6
树突状细胞 静息T细胞
APC
PD-1在抑制抗肿瘤免疫中的作用
调控蛋白功能：改变调控基因表达和其他细胞作用
伏立诺他(Zolinza) 治疗加重、持续和复发或用两种全身性药 物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。 罗米地辛(Istodax) 治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞 淋巴瘤。 贝沙罗汀(Targretin治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞 淋巴瘤，是一种新型的合成维甲酸类似物。 阿维A酸(Panretin) 治疗AIDS相关的卡波济肉瘤(KS)病人的皮 肤损伤。
Ipilimumab
Ipilimumab是活化的T细胞和抑制调节 性T细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克 隆IgG1κ抗体，属一种新型的T细胞增 强剂和免疫系统激活剂 其靶向作用于CTLA-4，可阻断CTLA4与 B7结合，从而去除免疫抑制效应，并调 动特异性抗肿瘤免疫反应 2011年3月美国FDA批准了ipilimumab用 于治疗转移性黑色素瘤
靶向治疗成功的范例
甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗 慢性粒细胞白血病 ， 4年生存为 88%, 75%仍处于慢性期
甲磺酸伊马替尼（格列卫）治疗胃肠道间质瘤， 53.7%的患者部分缓解(PR), 27.9%的患者疾病稳定 (SD),88%的患者已存活1年以上
赫赛汀治疗HER-2阳性乳腺癌
易瑞沙、特罗凯治疗EGFR突变型非小细胞肺癌
驱动基因（driver mutation）
乘客基因（passenger mutation）
驱动基因：它是导致基因突变、产生肿瘤的“元 凶”。与癌症发生进展相关的重要基因。
2011 LCMC program (Kris, ASCO)
2012 New molecular classification (Pao, Nat
关键点
1. 肿瘤具有靶点
正常细胞
2. 靶向药物只与靶点结合
肿瘤细胞
特点
以肿瘤特异性表达的分子为作用靶点----选择性
优点
与传统化疗药物相比，靶 向药物可高选择性杀伤肿 瘤细胞而减少对正常组织 的损伤，具有低毒、高效 的特点，并且可能从根本 上抑制或消灭肿瘤细胞。
细胞毒药物
正
常
肿瘤细胞
细
胞
如何找到 靶点，即肿瘤特异性驱动基因
促进癌细胞凋亡
硼替佐米(Velcade) 批准治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴 瘤(MCL)。 普拉曲沙(Folotyn) 批准治疗外周T细胞淋巴瘤，是一种抗 叶酸制剂。
阻止肿瘤血管生长: 干扰血管生长,阻止氧和营养物质
贝伐珠单抗(Avastin) 批准治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌 、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。 索拉非尼(Nexavar) 批准治疗晚期肾癌和肝癌，属于络氨酸激 酶小分子抑制剂。 舒尼替尼(Sutent) 批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤。 帕唑帕尼(Votrient) 批准治疗晚期肾癌。
免疫激活(分泌细胞因子，裂解，增 殖，细胞迁移
T celCR 信号1
(-) (-) (-)
PD-L1
免疫抑制 (免疫无能、免疫衰竭, 免疫细胞 死亡)
AntiPD-1
Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 20
生物标志物： 血液中的，组织中的
乘客基因）
蛋白质，基因 （驱动基因，
肿瘤的特征
攻 防守 拉外援
1持续增殖 2无限复制 3抵抗死亡 4逃避抑制 5避免免疫摧毁 6细胞能量异常 7基因组不稳定和突变 8激活侵袭和转移 9诱导血管生成 10促进肿瘤的炎症
肿瘤相关的信号通路
目前发现的所有驱动基因可以归结入 12 条信号通路 三个核心的细胞过程 •细胞命运（cell fate） •细胞存活（cell survival） •基因组稳态 （genome maintenance ）
肿瘤的靶向治疗
主要内容
※ 定义和作用机制 ※ 在恶性肿瘤中的应用现状 ※ 研究的新进展
原子弹，全面打击 化疗
导弹，定向打击 靶向治疗
什么是靶向治疗
利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性 的结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特 异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗 目的的一类治疗方法。
克唑替尼治疗ALK融合型非小细胞肺癌
已批准的靶向药物
SUCCESS
THANK YOU
2020/12/13
可编辑
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信号转导抑制剂：阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶 和生长因子受体
甲磺酸伊马替尼(格列卫) 适应证为胃肠道间质瘤(罕见的胃肠道癌症)、慢性粒细 胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大细胞增多症。 达沙替尼(Sprycel) 适应证为慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞性白血病。 尼罗替尼(Tasigna) 适应证为慢性髓细胞性白血病。 曲妥珠单抗(赫赛汀) 适应证为某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。 拉帕替尼(Tykerb) 适应证为某些晚期或者转移性乳腺癌。 吉非替尼(Iressa) 适应证为晚期非小细胞肺癌。 厄洛替尼(Tarceva) 适应证为晚期非小细胞肺癌和不能手术切除的或者转移的胰 腺癌。 西妥昔单抗(爱必妥，Erbitux) 适应证为头颈部鳞状细胞癌。 帕尼单抗(Vectibix) 是第一个完全人源化单克隆抗体，适应证为转移性结肠癌。 罗莫司脂化物(Torisel) 适应证为晚期肾癌，是小分子药物，是mTOR抑制剂。 依维莫司(Afinitor) 适应证为其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化 症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神 经内分泌肿瘤 凡德他尼(Zactima) 适应证为不适合手术治疗的转移性甲状腺髓样癌。
至关重要
肿瘤全基因组测序
2008,---188例肺腺癌
FGFR1 高表达
CREBBP融合基因具有重要功能
Nat Genet, 2012, 44(10): 1104-1110.
肿瘤是细胞在致癌因素的影响下，由于
与细胞生长、增殖有关的基因发生突变积 累，导致其持续生长而不受外在讯息的正
常调控所导致的单克隆性异常增生物。