• 乳腺癌 14%~91%
• 大肠癌 25%~77%
• 食管癌 35%~88%
• 胶质瘤 40%~60%
• 头颈部鳞癌
95%%
• 非小细胞肺癌 40%~80%
• 卵巢癌 35%~70%
• 胰腺癌 30%~50%
• 前列腺癌 41%~100%
78% NA NA 57% NA 16% 73% NA NA
• 表皮生长因子受体(EGFR)表达于正常细胞，
对细胞发育及生长起着关键的作用。研究 表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调， 导致肿瘤增殖、侵袭和转移。
• EGFR是c-(erbB)-1原癌基因编码的170-kd
跨膜糖蛋白。它是人类表皮因子家族(HER) 之一。
• HER包括HER-1(ErbB-1)/EGFR，HER-2(ErbB-2)，
• 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达、
生长因子过度产生、配体非依赖性激活。临床前实验研究
显示，肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关，EGFR
过度表达可见于多种肿瘤细胞，一般每个肿瘤细胞表达
EGFR受体超过40,000~100,000个。不同肿瘤表达EGFR的 比例也不同，如鳞状细胞的头颈部肿瘤(SCCHN)大多数过
一年生存率 症状改善
35% 40%
30% 37%
29% 43%
24% 35%
Iressa 疗效分析
人种 (IDEAL 1 only)
日本人 ORR 27%tin单药治疗乳腺癌
• 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌
患者入组
• 总有效率（ORR）：14%，其中CR 8例，PR 26
例
• 中位缓解时间：9.1个月 • 中位生存期：13个月 • IHC（+++）者有效率：18%；IHC（++）者有
效率：6%（P=0.06）
• 患者生活质量（QOL）及社会功能明显改善
肿瘤分子靶向药物课件
• 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞
受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机
制的进一步认识，开展了针对细胞受体、 关键基因和调控分子为靶点的治疗(阻断其 信号转导的通路某一个分子靶点)抑制肿瘤 细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗。
肿瘤分子靶向治疗的其特点
• (1) 属于病理生理治疗，封闭肿瘤发展过程中的
Herceptin (Trastuzumab)
• Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源
化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体
• 1998-09-25 FDA批准用于曾经化疗的HER2
过度表达的转移性乳腺癌患者
• 2000-02-09 FDA批准联合紫杉醇治疗HER2
阳性的转移性乳腺癌患者
按作用的靶点可分为
• 1) 以EGFR为靶点药物有：Erbitux、
Gefitinib、Erlotinib；2) VEGF抑制剂： Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、 Bevicizumab；3)蛋白酶抑制剂Bortezomib； 4) Src抑制剂：Dasatinib；5) PDGF抑制剂： Imatinib；6) mTor抑制剂：RAD001；7） 抗HER-2单抗；8）抗CD-20;
• 当配体与EGFR相结合时，配体受体复合物发生二
聚化(dimerization)，同种受体之间聚合，称为同 二聚体化(homodimerization)，不同种受体之间聚 合称为异二聚体化(heterodimerization)。受体与 配体聚合后，EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化， 并启动一系列细胞内的级联反应(信号转导)，最 后激活特定基因转录，从而促进肿瘤细胞增殖、 分化及转移等多种生物学效应。
关键受体和纠正其病理过程；
• (2) 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点，主
要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用；
• (3) 应用分子靶向药物具有特定的患者，肿瘤的分
子标记(Marker)尤为关键，也体现“异病同治”。
• 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为
单克隆抗体和小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂) 两大类
HER-3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)，他们的结构和 功能有一定的相似性。EGFR结构包含三部分：细 胞外配体结合部分(与配体结合)；跨膜部分(使受 体镶嵌在细胞膜)；细胞基质酪氨酸激酶部分(引 起磷酸化激活细胞内效应级联反应)。目前已知的 EGFR配体包括EGF、TGF-α、Amphiregulin、 Heparin-binding EGF(HB-EGF)、Betacellulin、 NRG2-α，而肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF-α。
• 首次负荷剂量4mg/kg，90分钟静脉滴注，
后每周维持剂量2mg/kg，30分钟静脉滴注
Herceptin (trastuzumab)
HER2过表达的检测
• 荧光原位杂交法（FISH）：检测HER2基因扩增 • 免疫组化法（IHC）：检测HER2蛋白表达
Herceptin的使用
• 欧盟药品管理局 ：IHC（++/+++） • FDA：IHC（+++）
Herceptin 联合化疗
Iressa 单药治疗NSCLC
IDEAL 1* 250mg 500mg
病人数 三线化疗
104 44%
有效率%
18.4
中位生存（月） 7.6
106 43%
19.0 8.0
IDEAL 2** 250mg 500mg
102 100%
11.8 6.5
114 100%
8.8 5.9
单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的 特点比较
•
单克隆抗体
• 高选择性、特异性强
抗
(与受体结合)
• 静脉注射
• 半衰期长
• 肿瘤穿透力差 • 下调受体水平 • 介导免疫反应 • 副反应：过敏
酪氨酸激酶抑制剂 低选择性(一般可拮抗多种
体） 口服 半衰期短(每天应用)
肿瘤穿透力强 不下调受体水平 不介导免疫反应 副反应：腹泻/皮疹
表达；非小细胞肺癌、乳腺癌、前列腺癌及星形细胞瘤，
常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异 (EGFRv-III)，变异的EGFR可不经过与配体结合发生二聚 化，激活酪氨酸激酶(配体非依赖性激活)，使信号转导启 动并加强。
肿瘤EGFR过度表达或功能失调
表达率
HER1/EGFR
HER1/EGFR 突变率