第三章 镇痛药
疼痛:
直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状 剧烈的疼痛: ----使病人感觉痛苦 ----血压降低,呼吸衰竭甚至导致休克而危及生命
镇痛药
选择性地抑制痛觉中枢 ---有麻醉性副作用----麻醉性镇痛药 ------不影响意识, ------不干扰神经冲动的传导 ------不影响触觉,听觉等.
N CH2CH2
CH2CH2
8 7
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基,环丙烷甲基或环丁烷甲基等3~5个碳的 取代基取代后,镇痛作用减弱,拮抗作用增强. 烯丙基吗啡是阿片受体的拮抗剂.
N
CH 2 CH=CH 2 8 7
吗啡中毒解救剂.
HO
3
4
O
5
6
OH
烯丙基吗啡
N
CH2CH=CH2 8 7
纳络酮: 17-烯丙基取代的衍生 物 17位N上3~5 个C 取代 基,镇痛作用降低,成 为阿片受体拮抗剂. 吗啡过量的解毒剂.
主要药物
盐酸吗啡,盐酸哌替啶,盐酸美沙酮,右丙 氧芬
远离毒品
N
CH3
N
CH3
CH3O
O
OH
CH3COO
O
OCOCH3
可待因
海洛因
毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺( 毒品是指鸦片,海洛因,甲基苯丙胺(冰 ),吗啡 大麻, 吗啡, 毒),吗啡,大麻,可卡因以及国家规定管 制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精 神药品. 神药品. 麻醉药品及精神药品品种目录》 《麻醉药品及精神药品品种目录》中列明了 121种麻醉药品和130种精神药品. 种麻醉药品和 种精神药品.
N
ห้องสมุดไป่ตู้
CH3
HO
O
O
双氢吗啡酮
N OH
CH3
HO
O
O
羟吗啡酮
二者的成瘾性更强
在双氢吗啡酮的5位引 入甲基得到美托酮 镇痛和成瘾性分离较为 显著 镇痛作用是吗啡的3倍, 成瘾性小, 可以口服,是较吗啡为 优的镇痛药.
N
CH3
HO
O H 3C
O
美托酮
3,对N修饰
N上可以被不同的烷取代基: 苯乙基吗啡 吗啡镇痛作用是吗啡的14 倍. 苯乙基吗啡
作用机制:
1. 作用于阿片受体. 2.与非甾体抗炎药镇痛作用机制(抑制前列腺 素合成)有区别. 按来源分类:吗啡及其衍生物,合成类.
一,吗啡及其衍生物
1,来源 2,理化性质 3,作用 4,官能团改造---衍生物 5,结构改造---合成类 6,构效关系
1,吗啡的来源
吗啡 拉丁名:Morphine 吗啡是阿片中最主要的生物碱(约10～20%), 1805年德国化学家F泽尔蒂纳首次从鸦片中分离出 来.用希腊神话中的睡眠之神吗啡斯(Morpheus)的 名字命名为"吗啡 .
命名:
17-甲基-3-羟基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃6α-醇盐酸盐三水合物
性质
1)两性化合物(盐酸盐),3位酚羟基,呈弱 酸,17位的叔胺呈碱性.
2)性质不稳定(3-OH),光照下易氧化变 质
碱性,铁离子,日光催化易氧化 制剂和贮存 酸性条件稳定(pH3~5),抗氧剂(亚硫酸氢钠)
3)酸性脱水并分子重排,生成阿扑吗啡
结构环己烷 2个手性碳 特点:苯环和二甲氨基甲基呈反 式, 有活性; 成瘾性小,阻断疼痛的传导.
五,镇痛药的构效关系
共同的结构特征
三个部分与受体三点结合
1)一个碱性中心,在生理pH条件下,电离成阳离子,与受体阴离子a结合 2)具有苯环,与受体平坦区b结合 3)烃基部分(吗啡C15/C16 )凸出于平面,正好与受体凹槽C相适应 药效团:苯基和哌啶环
珍爱生命 远离毒品
1支长效纳曲酮缓释剂有效拮抗海洛因一年.
�
阿扑吗啡(催吐)
3,作用
作用:镇痛,止咳; 副作用: 成瘾性; 抑制呼吸中枢; 呕吐; 便秘; 产生欣快的幻觉等.
二,半合成镇痛药
吗啡结构改造(3,6,7和8的双键,17位 N)
1,对OH的修饰:
N
醚化(烷基化): 可待因(Kodeine): 镇痛作用是吗啡的1/7; 镇咳作用是吗啡的1/4; CH3O 可待因:镇痛作用减弱,成瘾 性下降.
HO
3
4
O
5
6O
纳洛酮
N
H2C
8 7
HO
3
4
O
5
6O
纳曲酮
三,合成镇痛药
天然产物的结构简化,结构分四类
1.吗啡喃类
吗啡结构中去E环
N CH3
N
CH3
镇痛作用是吗啡的4倍,
HO
可以口服,作用时间达8h.
左啡诺
HO
O
OH
酒石酸布托啡诺 用于中度, 重度疼痛, 成瘾性小.
2,苯吗喃类
进一步,打开C环: 保留A,B,D
4.氨基酮类
无吗啡类通常的吡啶环D环 (1)盐酸美沙酮(麻)
化学名:4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐
化学性质:1)水溶性,不稳定,光照变质. 6位手性碳,左旋活性>右旋,用消旋体. 代谢与作用特点: 1)作用时间长(N-氧化,N-去甲基,苯环羟 基化,羰基还原,代谢产物都有镇痛活性). 2)成瘾小,可替代疗法戒毒.
毒品的分类
从毒品的来源:天然毒品,半合成毒品和合成毒品 三大类. 天然毒品是直接从毒品原植物中提取的毒品,如鸦 片. 半合成毒品是由天然毒品与化学物质合成而得,如 海洛因. 合成毒品是完全用有机合成的方法制造,如冰毒.
从毒品流行的时间顺序:可分为传统毒品和新 型毒品. 传统毒品一般指鸦片,海洛因等阿片类流行 较早的毒品. 新型毒品是相对传统毒品而言,主要指冰毒, 摇头丸等人工化学合成的致幻剂,兴奋剂类 毒品,在我国主要从上世纪末,本世纪初开 始在歌舞娱乐场所中流行
6.26国际禁毒日:珍爱生命 远离毒品
证明确对构型 提取分离 确定分子式 阐明化学结构 全合成
1805 1800
1847 1900
1927
1952 1968 2000
N
CH3
N
CH3
C18H22NO3
HO O
HO
OH
O
OH
2,理化性质
结构: 1)部分氢化菲,5个环稠合,刚性结构 2)含有5个手性碳原子(5,6,9,13, 14) 3)天然来源吗啡 左旋体
1)遇光变质,避光保存. 2)酯的结构,空间位阻,难水解. 代谢特点:口服首过效应,生物利用度低,注射给药. 阿片受体激动剂,镇痛是吗啡的1/10,作用时间短. 不良反应较吗啡轻,有成瘾性,不宜长期使用.
(2)枸橼酸芬太尼(麻)
化学名:N-[1-(2–苯乙基)-4-哌啶基] -N-苯 基- 丙酰胺枸橼酸盐 哌替啶改造:酯换成电子等排体酰胺.
(2)右丙氧芬(麻)
盐酸美沙酮
两个手性碳: 1)右旋体 镇痛 2)左旋体 镇咳 用于解热镇痛复方制剂,有依赖性.
四,其他合成类
1.盐酸布桂嗪(麻)
结构:哌嗪,苯丙烯,丁酰基 作用特点: 显效快(10'), 有成瘾性
2.苯噻啶
三环(苯,环庚烯,噻吩) 哌啶 H1受体拮抗剂,偏头痛, 镇静.
3.盐酸曲马多
CH3
O
OH
可待因
6-OH醚化(烷基化), 酰基化后,镇痛和成瘾 性均增加. 3,6位均乙酰化后---海洛因(Heroin)镇痛 作用是吗啡的5~10倍, 但是更易成瘾!毒品! 禁用!
N
CH 3
CH 3 COO
O
OCOCH 3
海洛因
2,双键
加氢还原同时6-OH被 氧化生成双氢吗啡酮 镇痛作用较吗啡强8倍. 成瘾性增加. 双氢吗啡酮的14位 引入OH得到羟吗啡酮 镇痛作用是吗啡的10倍.
N CH3
N CH2CH=C CH3 CH3
CH3 CH3 HO
镇痛作用是吗啡的1/3, 但是几乎无成瘾性. 第一个非麻醉性镇痛药.
HO
O
OH
喷他佐辛
3.哌啶类
吗啡结构中仅保留A和D环
第一个合成类,活性低,成瘾性低. 又名:度冷丁
盐酸哌替啶:
化学名:1-甲基-4苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸 盐
性质: