构严格相关，仅左旋吗啡有活性
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
白三烯（LTA4-LTE4） 血管通透性增加
环氧合酶的抑制
COX-1 被激活后, 发 挥保护胃黏膜的作用, 所 以 一 旦 COX-1 亚 型 活性受到抑制时, 胃黏 膜会受到损害。
COX-2 在致炎因子的诱导 下激活, 其产物导致炎症介 质释放, 诱发疼痛和炎症, 抑制这一亚型的活性, 使组 织的炎症明显减轻。
环氧合酶抑制剂
1
3,5-吡唑烷二酮
非
选
2
芳基烷酸类
择
性
(1)
芳基乙酸类
(2)
芳基丙酸类
抑
制
3
剂
邻基苯甲酸类
4
1，2-苯并噻嗪类
COX-2选择性抑制剂：塞来昔布等
3,5-吡唑烷二酮
镇静催眠药 抗癫痫药
退行性疾病 治疗药
中枢神经 系统药物
抗精神病药
镇痛药 抗抑郁药
第七章 镇痛药
Analgesics
疾病概述
疼痛：多种疾病的常见症状之一。可分为
锐痛和钝痛。
病理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害
性刺激在脑内的对应，一种保护性警觉；剧 烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情 绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。
15
出汗 头痛
腹泻 震颤
抑郁
戒断综合症状
衰弱 肌痉挛 寒战
渴求药物
3、6位结构修饰
吗啡衍生物 可待因 乙基吗啡 海洛因
R -CH3 -C2H5 -COCH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
-H
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
-H -COCH3
镇痛作用约为吗啡1/10，主要 用于镇咳
镇痛作用强于吗啡，但较吗啡 更易成瘾，属禁用毒品
3
疼痛药概述
镇痛药是指能够解除或缓解疼痛感觉的药物。
治疗疼痛的分类：
阿片类镇痛药，主要作用于中枢神经系统，能选 择性减轻痛觉而不影响其他感觉。大部分为麻醉 性（或成瘾性）镇痛药，对手术和癌症引起的剧 烈锐痛效果明显。
非阿片类镇痛药，如非甾体抗炎药，主要作用于 外周神经系统。主要用于局部镇痛，如头痛、牙 痛、风湿疼痛或通风等。
17
6、7、8位结构修饰
吗啡衍生物 氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮
R H H -CH3
吗啡
R’
镇痛作用及特点
H
镇痛作用约为吗啡8~10倍，可用 于临床，但副作用也增大
-OH
镇痛作用强于吗啡，可用于临床， 但副作用也增大
H 用作镇痛药，镇痛作用弱于吗啡
18
17位结构修饰
将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代 镇痛活性最强为苯乙基去甲吗啡，镇痛作用是吗啡14倍 烯丙吗啡几乎无成瘾性。但有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用
6
一、吗啡及其衍生物
罂粟花朵 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛因的原植物
鸦片制取
• 吗啡 • 可待因 • 蒂巴因 • 罂粟碱 • 那可丁
O N
O O O
鸦片成分
10 % 0.5 % 0.2 % 1.0 % 6.0 %
O
O
N
O O
O
O
O
HO
CH3O
O O O
N
O
OH
N
O
OH
H N
10
吗啡的发现
提取分离 得吗啡
羟布宗
保泰松
γ-酮基保泰松
三者都具有治疗风湿性关节炎的作用
保泰松有较强的消炎镇痛作用，长期服用造成肝损伤，引起再生障碍性贫血
芳基乙酸类
吲哚美辛发现
5-羟色胺（5-HT）为炎症的化学致痛物质 – 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关 – 发现风湿患者体内色氨酸代谢水平较高
色氨酸
5-羟色胺
芳基乙酸类
痛风治疗药
（1）抑制黄嘌呤氧化酶
抑制尿酸生成
别嘌醇
用于痛风、痛风性肾病
促进尿酸排泄 （2）抑制近端肾小管对尿酸的重吸收
丙磺舒
这类药物适用于血尿酸增高，肾功能尚好的患者 服用该类药物的患者尿中尿酸浓度增加，易引起尿酸盐晶体在尿路
的沉积，引发肾绞痛和肾功能损害，因此服药期间要多饮水
急性痛风治疗药物 （3）控制症状，首选药为秋水仙碱和非甾体抗炎药
于临床。
苯乙基去甲吗啡
烯丙吗啡
19
6、17位结构修饰
羟吗啡酮
纳洛酮
纳曲酮
小剂量能迅速逆转吗啡 类作用，临床上用作吗 啡类药物中毒的解救药。
20
二、合成镇痛药
1、吗啡烃类及苯并吗喃类 2、哌啶类 3、氨基酮类
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吗啡烃及苯并吗喃类
吗啡烃：吗啡分子去除呋喃环后的衍生物，结构与吗啡立 体结构相同。
药物名称
N [O]
HO
O
OH
吗啡
N
HO
O
OH HO 伪吗啡
N
O
N
+
O
OH
HO
O
OH
N-氧化吗啡
14
吗啡的性质
吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中的首过效应显著， 生物利用度低，常皮下注射使用。 μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇咳和 镇静作用，临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药。 成瘾性和呼吸抑制毒性强，滥用危害极大。 需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理。
确定分子式 C17H19NO3
1804
1847
阐明 证明绝对 化学结构 构型
1900
1927
1952 1968
全合成成功
吗啡的结构特征
BE C
AD
B
AE
D C
BD
A
C
由5个环稠合而成的刚性结构，B/C环呈顺式，C/D环 呈顺式，C/E环呈反式
分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R） 天然吗啡具有左旋光性，吗啡的镇痛活性与其立体结
R
N-甲基吗啡喃
–H
左啡诺
-OH
R’ 镇痛作用及特点 -CH3 镇痛作用较弱
–CH3
镇痛作用约为吗啡的4 倍。作用增强是因为其 对μ受体的亲和性增加 和较大的亲脂性。
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苯并吗喃：去除C环和D环
吗啡烃及苯并吗喃类
喷他佐辛
6,7-苯并吗喃
混合的激动-拮抗活性 镇痛活性为吗啡的1/6 可减轻中度至重度疼痛
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一、解热镇痛药
分 类
二、非甾体抗炎药
三、痛风治疗药
一、解热镇痛药
解热镇痛药：头痛、牙痛、神经痛和关节等钝痛有效，对创伤性剧痛及内脏 平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
苯胺类 — 对乙酰氨基酚 水杨酸类 — 阿司匹林
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苯胺类
乙酰苯胺
非那西丁
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
1886年发现乙酰苯胺，高铁血红症和皮炎等毒性，后被淘汰。 非那西丁有肾脏和膀胱癌等毒性，1983年我国淘汰。 对乙酰氨基酚是非那西丁的代谢产物，毒性小，广泛用于牙痛、偏头痛、痛经和
代表药物
--塞来昔布
选择性COX-2抑制剂
口服吸收快且完全，生物利用度约为 99% 类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛 胃肠道不良反应较传统的非甾类抗炎药少 对磺胺过敏的病人禁用
痛风治疗药
痛风：以持续性高尿酸血症导致尿酸钠晶体在关节及其 周围组织中沉淀。
痛风治疗药物的作用机制：
（1）抑制黄嘌呤氧化酶 （2）促进尿酸排泄 （3）急性痛风期治疗药物
镇痛药的分类
吗啡及其衍生物
来 源
合成镇痛药
5
阿片受体
阿片受体分为：μ、σ、κ和阿片样受体1（ORL1）， 他们之间有60%的同源性。
✓ μ：阵痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主 要原因
✓ σ：成瘾性小，镇痛作用也不明显 ✓ k：镇痛作用介于μ和σ之间，有致焦虑副作用 ✓ ORL1 ：镇痛作用相对不明显，成瘾性小
秋水仙碱
秋水仙碱为治疗急性痛风的特效药 安全窗窄，副作用大，伴有呕吐，腹泻，痉挛性腹痛 不要随意使用，基本与任何药物都禁忌配伍。