– 很难保持在治疗剂量范 围内
• 与很多药物和食物之间存在 相互作用
• 起效慢（需要数天达到有效 剂量和数周达到稳定剂量）
• 大出血和微小出血风险增加
华法林 血栓 华法林 出血
治疗窗窄
剂量
将进入临床的新型抗凝药物
口服制剂
利伐沙班 艾吡沙班
TF/VIIa
静脉制剂
X
IX
VIIIa IXa Va
Xa
AT 磺达肝癸钠
Xa 因子抑制剂
Fondaparinus 磺达肝素 Idraparinux 艾卓肝素
Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 艾吡沙班
直接 Xa 抑制剂 (口服)
Features
利伐沙班
Molecular weight
436
Target
Factor Xa
Prodrug
No
CYP450 metabolism Minimal
IIa因子抑制剂，如Ximelagatran、 argatroban（阿加曲班）等
传统的抗凝剂：作用多向性、 无明确的量效反应关系
低分子肝素(注射给药) • 动物来源 • 抗Xa大于IIa活性 • 皮下注射给药 • 有发生肝素诱导的血小板
减少症（HIT）的风险 • 长期应用有导致骨质疏松
的风险 • 不适于CCr<30ml/min患者;
Time to peak drug level (h)
3
Half-life (h)
9
Biliary excretion (%) 35
Renal excretion (%) 65
艾吡沙班
460 Factor Xa No Minimal 3
9- 14 75
25
利伐沙班: 强效、选择性、直 接Xa因子抑制剂
• LMWH优于VKA，6月内VTE的发生率分别为9%和17% ，二者的出血发生率近似
• 推荐初始治疗应用LMWH（优于泵入UFH和华法林） ，疗程3～6个月，序贯用VKA或LMWH治疗，必要时 无限期治疗，直到癌症治愈。
围手术期
• 大手术后12～24h进行，一旦发生出血可用 鱼精蛋白进行有效中和。
荐在抗凝出血风险可纠正时使用IVC
• 肝素相关血小板减少（HIT）死亡率可高达 8~20%
• 发生HIT时，停用UFH和LMWH，可应用磺 达肝葵钠或直接凝血酶抑制剂如阿加曲班
急性大面积PE
严重肾衰竭
高出血风险 过度肥胖
UFH
UFH HIT？
依据APTT调节剂量
APTT 监测
Others similar LMWH
艾卓肝素
II
Dabigatran
IIa
Fibrinogen
Fibrin
阿加曲班
Xa因子抑制剂
Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点 抑制Xa因子可以减少凝血瀑布的放大
XIIa
XIa IXa
Xa
VIIa
组织因子
×
II因子 (凝血酶原)
Xa因子抑制剂
IIa因子 (凝血酶)
纤维蛋白原
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
纤维蛋白
在体外，Xa因子比凝血酶具有更平 缓的量效反应曲线
• 无需辅助因子
• 抑制:
– 游离的 Xa因子 – 凝血酶原酶的活性 – 血凝块中的 Xa因子
• 从而抑制凝血酶生成
利伐沙班：新型抗凝药物— Xa因子直接抑制剂
• 一天一次口服给药，生物利用度高 • 起效迅速 – 多次用药后无药物蓄积 • 健康年轻受试者体内半衰期9小时，老年受
CCr30~50ml/min患者需监 测Xa因子活性
肝素 (注射给药) • 动物来源 • 有相似的抗Xa与IIa活性 • 注射给药 • 有发生肝素诱导的血小板
减少症（HIT）的风险 • 需要监测血小板计数 • 长期应用有导致骨质疏松
的风险
维生素K拮抗剂－华法林
• 不可预测的药理学性质 • 治疗窗窄
• 首选UFH抗凝。
抗凝药物
UFH
FXa 抑制剂
凝血酶 抑制剂
抗凝剂
VKA
LMWH
临床常用抗凝药
传统抗凝药物：
普通肝素 （UFH) 低分子肝素 （LMWH) 华法林（Warfarin）
新型抗凝药物：
Xa因子抑制剂， 如Fondaparinux （磺达肝葵钠）、Rivaroxaban （利伐沙班）、apixaban等
特殊情况下的抗凝治疗
妊娠期
• 孕妇合并DVT需用UFH、LMWH至少6个月 • 长期LMWH可采用75%剂量 • 推荐VKA改为UFH、LMWH • 急性DVT推荐整个怀孕期间应用抗凝治疗，
产后6周也需抗凝
恶性肿瘤
• 合并VTE者的病死率高于无VTE恶性肿瘤者（14.85 ％比7.98％），故必须积极治疗VTE。
静脉血栓栓塞症的抗凝治疗 —现状与进展
北京协和医院呼吸内科 陆慰萱
静脉血栓栓塞症 （VTE）
VTE
DVT
PE
Leg
Post-thrombotic
ischemia
syndrome
shock
Non-resolution
Recurrent thromboembolism
mortality
recurrence
急性非大面积PE 妊娠期 恶性肿瘤
门诊治疗VTE
LMWH
LMWH
依据体重调节剂量
抗FXa水平
门诊治疗 HIT
疗效监测？
抗凝疗程
• VTE是慢性疾病，存在复发危险 • 抗凝治疗至少3月 • 长期抗凝需要个体化 • 权衡获益和出血风险
VTE复发的高危因素
• 进展期肿瘤 • 制动的慢性疾病患者 • 抗磷脂抗体综合征 • 原发性或特发性VTE • 易栓症家族史 • 肥胖（BMI>30） • 血浆D-dimer持续阳性 • 腔静脉滤器置入者
Pulmonary hypertension
抗凝治疗是VTE的基础治疗
• 抗凝治疗目的： 防止血栓增大、预防致死性肺栓塞及血栓复发
• 早期快速抗凝期：防止血栓增大和致死性PE 药物： 肝素类
后期延长抗凝期：预防VTE发生及其并发症 药物： VKA
抗凝治疗的适应证和方法
• 确诊DVT、PE • 疑诊DVT、PE • UFH、LMWH、磺达肝葵钠与VKA一起用 • 确诊VTE用VKA者调节INR达2.5 • 疑诊VTE用VKA者调节INR达1.5-1.9 • VTE在抗凝同时反对常规放置IVC，也不推
• 凝血酶在一个狭窄的浓度 范围内激活凝血；而Xa因 子在8倍跨度的浓度范围 内起作用
120 – 100 –
凝血酶
80 –
Xa因子
凝血时间 (s)
• 这些结果表明，相比于直 60 –
接凝血酶抑制剂，Xa因子 40 –
抑制剂可能更容易保持在
一个合适的剂量范围内
20 –
0– 0 50 100 150 200 250 酶稀释