・专论与综述・药物不良反应分析与评价赵香兰(中山大学临床药理研究所 广州510080)关键词:药物不良反应;分析;评价中图分类号:R95 文献标识码:A 文章编号:1007-9939(2002)05-0001-06 随着科学的进步和发展,大量高效、选择性高和治疗剂量范围狭窄的药物不断上市,联合用药机会增加,从而使药物不良反应的发生率和严重反应日益突出。
国际上从60年代初期发生了震惊世界的“反应停惨剧”后,许多国家都逐渐重视药物不良反应监测工作。
我国开展药物不良反应工作较晚,但目的十分明确,就是要通过监测提高广大医务人员对安全合理用药的重视,尽量减少和避免药物不良反应的发生。
1 药物不良反应的定义药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是指合格药品在正常用法用量情况下出现的与用药目的无关或意外的有害反应。
不良事件(adverse event,AE)指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件,该事件不一定与药物有因果关系。
因此,临床上医护人员发现了不良事件后,要经过分析,判断事件与该药有关,方能确定为该药的不良反应。
2 ADR的种类及其临床表现211 副作用(side effect) 大多数药物都同时具有几种药理作用。
因此,用药时,除了其治疗作用外,还会出现其他效应。
药物在治疗剂量下,引起的与防治目的无关的引起不适的作用,称为副作用。
副作用与治疗作用在一定条件下是可以转化的,随着治疗目的不同,副作用也可以转为治疗作用。
如阿托品,治疗胃肠道痉挛性疼痛时,抑制腺体分泌引起口干是副作用,但乙醚麻醉时,使用阿托品,抑制唾液腺分泌减轻乙醚的不良反应,就是它的治疗作用。
212 毒性反应(toxic effect) 是指药物引起机体生理、生化和病理的变化,是药理的固有作用,与剂量明显相关,药物不良反应中的毒性反应是指治疗量下出现的毒性反应,而不是过量引起的中毒。
这可由病人的个体差异,病理状态、遗传多态性或合用其他药物,引起机体敏感性增加或血药浓度增高而出现毒性。
药物毒性反应可分为急性毒性(acute toxi2city),例如硝苯地平(心痛定)可引起头胀、面红、头痛及心悸等症状,这是它扩张血管引起的,减少用量或改用缓释制剂,上述症状可减轻或消失;药物的毒性也可能在较长期使用蓄积后逐渐发生,称为慢性毒性,例如药物引起的肝、肾功能损害等。
213 继发反应(secondary effect) 是继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用,例如:应用广谱抗生素后,引起正常菌群失调而致的真菌感染等。
214 后效应(after effect) 指停药后,血药浓度已降至最低有效浓度以下,但生物效应仍存在,如镇静催眠药、抗焦虑药,晚上服用后,翌晨仍有困倦、思睡等现象,亦称“宿醉”作用。
215 变态反应(allergic reaction) 是机体受药物刺激后发生的异常免疫反应,亦称为过敏反应。
药物变态反应的共同特点是:①有的病人血内可发现抗体,并可在皮试时引起阳性反应;②药物不同,但症状相同,最常见者为发热、皮疹,一般不严重,但也可引起过敏性休克或其他严重反应;③反应的发生与剂量无明显相关,常用量或极少量(如皮试)都可发生;④病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史;⑤过敏体质者较易发生。
216 特异质反应(idoiosyncratic reaction) 过去曾作为原因不明的药物不良反应总称。
目前认为,特异质反应是由于个体生化机制异常所致,与遗传因素有关,故又称为特异性遗传性素质反应,最常见的例子是红细胞葡萄糖62磷酸脱氢酶(G262PD)缺乏患者,服用具有氧化作用的药物如呋喃坦丁、82氨基喹啉类或磺胺药时,就可以引起溶血反应。
217 其他 某些药物不良反应需经长时间用药后才出现,甚至对下一代产生影响。
例如药物依赖性、致突变、致畸和致癌作用等。
3 ADR分型是指产生ADR性质的类型,主要分为A型和B 型,近年也有分为A、B、C3型者:A型(量变型异常):由药理作用增强所致。
特点:可预测,常与剂量有关,发生率高,死亡率低,停药或减量后症状很快减轻或消失,如副作用、毒性作用、后效应等,大部份药物不良反应均属A 型。
B型(质变型异常):与正常药理作用完全无关的异常反应,难预测,常规毒理学筛选不能发现,发生率低,但死亡率高,如过敏反应、特异质反应等。
C型:一般在长期用药后出现,潜伏期较长,无明确时间关系,难预测。
影响因素复杂,如致癌作用、致畸作用等。
4 药物不良反应产生的原因药物不良反应产生的原因是多方面的,既可以是单项因素,也可以是多因素综合的结果。
411 药物方面药物质量:药物原料的纯度或杂质(包括赋形剂)污染,可致过敏(如胶囊的染料引起固定性药疹、缓释剂的辅料引起过敏等)或毒性(如某些药物含重金属汞或铅量过多,长期应用可致重金属中毒)。
药物剂型:剂型与制造工艺不同,影响药品生物利用度,特别缓(控)制剂,如药物的释药速度发生改变,速率加快甚或大量释出就可以出现毒性。
药物长期应用引起的药理作用:如阿霉素引起心脏毒性,皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。
这些药物未达到一定的总量时,这些不良反应是不出现的。
412 机体因素(这是导致药物不良反应的重要因素)(1)种族:国际上许多学者研究表明白色人种和有色人种间对药物代谢存在明显差异,这与遗传因素有关。
目前,已明确的遗传多态现象(genetic polymorphism)为氧化多态性、S2甲基化多态性和乙酰化多态性,例如S2美芬妥英羟化多态性弱代谢型发生率白种人约3%～5%,而中国人则达15%;异喹胍羟化多态性弱代谢型发生率白种人为5%～10%,中国人仅1%,若以美托洛尔为底物时,弱代谢型的发生率与异喹胍一致,但却发现在强代谢表型的群体中美托洛尔代谢的总体水平比白种人偏低,临床上亦可观察到我国人群应用美托洛尔的剂量要比国外低,例如白种人常用量为每天100mg,而国内以25～50mg/d,已获良好的疗效,不良反应少,提示我们早期应用国外进口药品时,不要盲目照搬其用量,以免出现药物的不良反应。
(2)性别:大部分药物对男性及非特殊生理(如月经期、妊娠期等)状态下女性,不良反应无明显差异,部分药物不良反应的发生率可能存在性别差异,如药物性皮炎男∶女(3∶2);保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男∶女(1∶3),而药物引起的胃肠反应如恶心、呕吐女性发生率则略高等。
如果妇女处于月经期、妊娠期或哺乳期,用药时应注意,如月经期服用使盆腔充血的致泻药,就引起月经过多,妊娠期妇女服药不当可引起畸胎,哺乳期妇女如应用的药物可通过乳汁分泌,有可能引起婴儿不良反应,如氨苄西林可致婴儿腹泻,地西泮(安定)可致婴儿嗜睡等。
(3)年龄:小儿及老年人均易引起药物不良反应。
小儿:婴幼儿机体尚处于发育成长阶段,中枢神经系统尚未发育健全,呼吸中枢对抑制药特别敏感,因此应慎用中枢抑制药,禁用吗啡类镇咳药(如可待因)。
四环素类可与钙络合并沉着于骨骼及牙釉质中,可造成牙齿黄染、发育不良、骨骼发育受影响,喹诺酮类抗菌药,可影响软骨发育,一般不宜选用。
老年人:对药效学及药动学都发生了很大的改变:例如高级神经系统功能的衰退,对中枢抑制药特别敏感,如服地西泮(安定)可出现过度倦睡、精神运动行为损害,服用喹诺酮类抗菌药在常量下出现惊厥,有动脉硬化者尤易发生;老年人耐受胰岛素能力下降、大脑耐受低血糖能力也差,易发低血糖昏迷;老年人对拟交感药及抗胆碱药也很敏感,如用抗胆碱药易致青光眼及尿潴留。
老年人由于心肾功能随年龄的下降,对药物的吸收、分布、生物转化和排泄会产生明显的影响,而且肾血流量比心输出量的减少更为明显。
因此,主要经肾原型排出的药物,对老年人应注意调整剂量。
(4)个体差异:药物反应的个体差异,可表现在药效学和药动学两个方面。
药效学:人群中不同的个体对同一种药物可以产生不同强度的药理作用,例如口服氯苯那敏(扑尔敏),产生嗜睡不良反应的剂量可以2～8mg,有些药物不仅表现为量反应上的差异,还会出现相反的药理效应,例如催眠药引起兴奋,咖啡因引起抑制等。
药动学:这是个体差异最常见的原因,特别药物的生物转化(代谢),主要受酶的作用,酶的活性可以受到遗传基因的影响,例如乙醇,进入机体后要经过乙醇脱氢酶氧化为乙醛,再被乙醛脱氢酶氧化为乙酸,最后产生二氧化碳而排出,然而,乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性明显存在个体差异,因此,就出现“酒量”的不同,这是药物代谢酶存在个体差异的典型例子。
(5)病理状态:机体的病理状态可影响药效学和药动学过程。
药效学:机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性。
例如巴比妥类药物中毒时,能耐受较高剂量的中枢兴奋药而不出现惊厥;又如胃肠道解痉时,阿托品的常用量为0.5mg,如果注射1mg,就会出现口干、心率加速、瞳孔轻度扩大等不良反应,但在治疗暴发性痢疾引起的感染性休克,剂量大大的增加,并可降低该病的死亡率。
药动学:病理状态下,可影响药物吸收、分布、代谢和排泄各环节,如:①胃肠道疾病:影响药物的吸收;②心血管疾病:心输出量及血循环受阻,可影响药物的吸收、分布、代谢和排泄;③肝脏损害:如肝硬化,可减少肝血流量,降低酶活性,可影响药物的活化或代谢消除;④肾功能损害:许多由肾原型排出的药物(即体内无代谢消除过程者),其排泄常与肌酐清除率相关,如氨基糖苷类抗生素,肾功能不全时,药物排泄明显减慢、半衰期延长,因此,应用时必需减量或避免使用。
413 用药方面(1)药物相互作用(drug interaction)是指并用或先后应用两种以上药物,在体内发生药效或毒性的变化。
这种相互作用可能是有利的(增强疗效或减低毒性),也可能是有害的(降低疗效或增加毒性)。
本处仅讨论有害方面的毒性问题。
药物相互作用是药物不良反应的重要因素,用药种类越多,不良反应发生率越高。
有报道:合用5种药物4.2%,6～10种7.4%,11～15种24.2%, 16～20种40.0%,21种以上为45.0%。
为什么用药种类与不良反应率成正比呢?这是因为(1)各药均有本身的不良反应存在,可相加;(2)药物间存在相互作用。
药物相互作用也可存在药效学和药动学两个方面:药效学:例如使用排钾利尿药,糖皮质激素或两性霉素B的患者可导致钾丢失,血钾水平偏低,此时,心脏对洋地黄类药物更敏感,易引起心率失常;又如癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间,如加用利血平,可因利血平降低惊厥阈,使癫痫发作等。
药动学:这是体内药物相互作用引起不良反应的主要类型,但常为临床医师所忽略,药代动力学相互作用结果可概括如下表:药代动力学相互作用结果因素血药浓度升高血药浓度下降吸收吸收增加吸收减少分布竞争血浆白蛋白的结合代谢肝药酶活性降低(酶抑制剂)肝药酶活性增加(酶诱导剂)排泄减少肾小管排泄;增加肾小管重吸收减少肾小管重吸收 从上表可以看到,是可以使血药浓度升高因素的影响下,在常用量下也可因血药浓度升高而出现药物不良反应;其中,尤值得注意者是具有抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时,就会出现毒性反应;例如:大环内酯类抗生素红霉素、克拉霉素及喹诺酮类抗菌药伊诺沙星、环丙沙星可抑制cyp1A2活性,当它们与茶碱类平喘药联合应用时,可使茶碱代谢消除减慢,在常用量下出现茶碱中毒;大环内酯类的红霉素、克拉霉素,抗真菌的酮康唑、伊曲康唑及葡萄柚汁等可抑制cyp3A4,当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时,可引起心电图Q T间期延长,严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。