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• 概述 • 脓毒症患者的免疫功能与预后 • 免疫功能的监测指标 • 脓毒症免疫功能评估 • 小结
免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准
• ① HLA-DR表达明显 减少( <30%)
• ② 抗原提呈能力下降 • ③ 产生促炎细胞因子
的能力明显下降(全血 受500pg/ml内毒素刺 激后TNF α产生<300 pg/ml)
特 （皮肤和粘膜组成）
异
皮肤和粘膜阻挡作用 黏膜上纤毛的清扫作用 皮肤分泌物的杀菌作用
性 免 第二道防线
（溶酶体和吞噬细胞组成）
疫
溶酶体使细菌溶解 吞噬细胞吞噬病原体 白细胞消灭病原菌
先天的，对多种病原体有防御作用
免疫系统—特异性免疫
特 异 性 第三道防线 免 疫
体液免疫：主要由抗体 完成，消灭未进入细 胞的抗原
细胞免疫：主要由效应T 细胞完成，可消灭进 入细胞内的抗原
后天获得，专一性
人体免疫系统的组成
免疫器官
免疫细胞
免疫分子
中枢
胸腺 骨髓
法氏囊 （禽类）
外周
脾脏 淋巴结 粘膜相关淋巴组织 皮肤相关淋巴组织
固有免疫的 组成细胞 吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞
其他（嗜酸性 粒细胞和嗜碱 性粒细胞等）
免疫疗法是脓毒症治疗的创新策 略，理想的免疫调理治疗应该是
• 识别哪些患者将受益于免疫疗法，确定最 佳的脓毒症免疫状况分层的生物标记物。
• 从而在正确的时间（早期或延迟处理）在 合适的病人（个性化的、有针对性的治疗） 采取正确的行动（即，刺激先天免疫和适 应性免疫，阻断凋亡，恢复其他改变的功 能）。
适应性免疫 细胞
T细胞
B细胞
模型分子 分泌性分子
TCR BCR CD分子 粘附分子 MHC分子 细胞因子受体
免疫球白 补体
细胞因子
吞噬细胞 树突状细胞
①TH1向TH2漂移， ②T细胞的无反应 性， ③凋亡诱导的CD4 T细胞、B细胞及树 突状细胞的减少， ④巨噬细胞组织相 容性复合物MHCⅡ 抗原和共刺激分子 表达减少， ⑤凋亡细胞的免疫 抑制效应
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• 概述 • 脓毒症患者的免疫功能与预后 • 免疫功能的监测指标 • 脓毒症免疫功能评估 • 小结
脓毒症是一种细胞因子”风暴”
细菌
PAMPs
DAMPs
PRRs
1.PAMPs和DAMPs 与PRRs结合
NO释放 血管舒张
凝血
线粒体功 能障碍
中性粒细胞、 淋巴细胞、树 突状细胞激活
细胞因子 释放
细胞因子测定
• develop nosocomial infection (gray squares)
临床上的困难
• 临床上如何评价免疫功能?
• 没有实验室免疫指标时,依据那些临床指标 进行免疫调理治疗?
went on to die (gray squares)
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个体化评估
• 进行精确的、动态的评估患者的免疫状 态 ，根据患者的免疫状态进行个体化的调 节治疗；
Immunostimulation therapy in sepsis: a new approach
免疫治疗的探索
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免疫治疗的探索
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• 概述 • 脓毒症患者的免疫功能与预后 • 病例 • 脓毒症免疫功能调节 • 小结
小结
• 免疫抑制在脓毒症患者普遍存在 • 免疫状态是脓毒症患者预后的一个重要影
• 1035 pts (14I CUs) in 10 public hospitals in France,
2009.10- 2011.9
休克13.7%
严重感染和感染性休克是ICU的常见病
指南的出现
Definition ACCP/SCCM 1992
Barcelona declaration
Surviving Sepsis
脓毒症早期，固有免疫反应过度，导致炎症爆发
复原
死亡
1
2
3
4
5
6
7
8
天
脓毒症后期，T、B淋巴细胞凋亡加速、功能抑制
The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.
暴发性死亡 缓慢死亡
免疫抑制患者死于败血症和多器官功能衰竭
• 在40例ICU重症脓毒症患者死亡后床边快速取得尸体 脾和肺组织标本，分析死亡时患者的免疫状态
响因素 • 免疫调理治疗可能是脓毒症治疗的重要突
破点，但免疫功能的评估仍然困难。
7
2
脓毒症免疫状态的现代认识
林洪远等认为在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时， 非特异性炎症反应却可能呈现高度活跃状态
这种状态可能也就是MARS
SIRS
CARS
MARS
免疫状态 低免疫 正常 高免疫
不同的免疫状态，病人的转归不同
健康个体感染脑膜炎球菌血症 营养不良及憩室炎老年病人 有糖尿病，慢肾衰和肺炎病人
免疫检测指标
细胞因子 TNF-a IL-4 IL-10
IL-6
IL-1/ IL-1b /IL-1ra
IL-8
IL-18
IL-2 IL-16
MIF SOCSs
特异性免疫 NF-KB Th1/Th2 CD4+ 细胞计数 HLA-DR
CD30
细胞凋亡
非特异性免疫 中粒吞噬功能
白细胞移行抑 制实验
CPR / PA 补体C3 /C4
40
30
20
10
0 既往方案
降低了 15%-20% 30%-35%
30%-35%
基于SSC的治疗方案
Payen D, et al. Critical Care. 2013; 17(1): 118
临床实践发现
• 即使在合适的病人、恰当 的时机使用了合适的抗生 素，仍然不能挽救部分患 者的生命
为什么？
？ SSC
抗炎免疫抑制反应
脓毒症免疫状态的现代认识
抗炎与促炎反应 之间的不协调导 致血循环中促炎 介质和抗炎介质 的峰值浓度交替 出现，病人可以 同时处于过度炎 症反应和免疫抑 制的免疫失调状 态，而非单纯的 促炎或抗炎反应 状态
Ronco C, et al.]. Blood Purif， 2004，22(1):164-174.
CD8 免疫组化染色
T 细胞计数色
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免疫（immune ）
• 机体免疫系统识别自身与异己物质，并通 过免疫应答排除抗原性异物，以维持机体 生理平衡的功能。
免疫系统—非特异性免疫
非
第一道防线
2.诱导炎症反应 补体活化
凋亡 免疫麻痹
3.临床脓毒症 免疫学网络效应
10
Reetta H.et al, Journal of Infection (2011) 63, 407e419
The Host Response in Severe Sepsis
炎症反应
反应的方向，程度和持续时间的确定由宿主因素（例如，遗传特征，年 龄，共存的疾病，和药物）和病原体的因素（例如，微生物的负载和毒 力）决定
• 对照组脾脏（n = 29）来源于脑死亡患者或创伤有紧 急脾切除术获得
• 对照组肺脏（n = 20）来源于移植供体或肺癌切除后
•用内毒素刺激脾和肺组织，其分泌TNF、IL-6、IL-10的水平均低于非感 染患者，提示重症感染患者免疫抑制明显
脾组织免疫效应细胞
HLA-DR免疫组化染色
CD4 免疫组化染色
脓毒症患者的免疫状况
我们如何评估？
安徽省立医院ICU 陶晓根
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• 概述 • 脓毒症患者的免疫功能与预后 • 免疫功能的监测指标 • 脓毒症免疫功能评估 • 小结
严重感染和感染性休克是ICU的常见病
• 入ICU时即有51%的重症患者存在感染，在 ICU留治时间超过7d的患者中感染率超过 70%。
Campaign
2002
Guidelines 2004-2008-2012
重症感染的治疗策略
• 选择适当的抗生素，通常需要联合治疗 • 根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用
药方式 • 充分的疗程 • 消除危险因素 • 重视抗感染外的综合治疗
1
脓毒症的病死率（%）
严重感染的治疗现状
60
50 50%
• 再不断的评估治疗后的反应，给予最恰当 的剂量和疗程 ；
• 只有严格遵循危重病医学“评估－治疗－再 评估和再治疗”和个体化的原则，才能改善 严重脓毒症患者的预后
脓毒症时免疫功能紊乱的临床或实验室证据
Persistent Inflammation/Immunosuppression Catabolism Syndrome (PICS) Criteria
免疫抑制的机制
脓毒症时，固有免疫细胞的功能变化
Hotchkiss RS et.al.. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-74.
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脓毒症时，适应性免疫细胞的功能变化
Hotchkiss RS et.al.. Nat Rev Immunol. 2013 Dec;13(12):862-74.