TLR4
分子复合物
MD2 LPS信号 启动
单个核细胞 巨噬细胞 中性粒细胞
放大信号和传递到 其他细胞和组织
介质产生和释放
病理生理机制

细胞因子:TNFα和IL-1
白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红 细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成 浓度与患者预后有关
TNFα和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症 和器官衰竭的全部血流动力学和生化特征 严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发 生 HMGB1 , MIF，凝血和免疫反应
病理生理机制

其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁 酸, 也可诱导与脓毒症相关介质产生 血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相 关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动 力学反应与微生物的种类无关 并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要



尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反 应, 也仍存在可调节性的病原特异的反应
脓毒症诊断与定义中 遇到的一个关键的问
题是疾病过程的异质 性，不同基础疾病感 染及反应是不同的
影响脓毒症的发展以 及结局的因素可以用 PIRO分类
P (predisposing factor) 易患因素 I (infection) 感染 R (response) 机体反应 O (organ dysfunction) 器官功能障碍

菌血症 其他 血源性感染 真菌
寄生虫
败血症
SIRS
创伤 烧伤
病毒 其他
胰腺炎
全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系
定义

脓毒症：与感染相关的SIRS
1991年ATS和SCCM共识会议提出
然而, 许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒 症的定义 ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓 毒症定义的会议(2001年) 认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性, 指出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反 映对感染的临床反应
严重脓毒症
心血管：S≤90mm Hg，或平均动脉压≤70mm Hg，对静 脉补液无反应 肾：<0.5ml/kg/1h，尽管已有足够的液体复苏 呼吸：PaO2/FiO2≤250，如果肺为唯一的功能障碍的器官， ≤200

血液：血小板计数<8万/l，或比最高值降低50％ 不能解释的代谢性酸中毒：pH≤7.30或BE≥5.0 mEq/L，血 浆乳酸>1.5倍正常值高限 足够液体复苏：PAWP≥12mm Hg，或CVP≥8mmHg
定义

2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识 感染: 由病原性的或潜在病原性的微生物入侵 正常情况时无菌的组织, 体液或者体腔引起的 病理性过程 脓毒症: 已证明或疑似的感染, 以及炎症反应 的一些症状和体征
Байду номын сангаас
严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一 个或以上器官功能衰竭的脓毒症

主要内容

定义 流行病学 病理生理机制 诊断 特征 特点 治疗
定义
菌血症：血中有细菌，血培养证实。是细菌由 局部病灶入血，全身无中毒症状，但血液中可 查到细菌。 败血症：血中有微生物或其毒素。是指致病菌 侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而 发生的急性全身性感染。 全身炎症反应综合征(SIRS , 1991年) 病人符合以下至少两项:
脓毒血症诊断和治疗
对脓毒症的认识
“sepsis（脓毒症）”来源于古希腊词, 意为 “腐烂的肉” 十七世纪八十年代, Leeuwenhock第一次用 “animalcules(微小动物)”描述细菌 但直到200年后, 包括Koch, Pasteur, Semmelweis 和Lister在内的现代微生物和医学 奠基人才意识到细菌与感染之间的关系 1914年, Schottmueller报道病原菌进入血流是 机体产生症状和体征的原因, 从而改变了对 “sepsis”的现代理解
Levy MM, et al. Crit Care Med, 2003,31:1250-56
定
脓毒症
义
脓毒症是感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血 反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临 床综合征。 严重脓毒症 感染伴有器官血流灌注不足或功能障碍(器官灌注不足 ：血乳酸水平增加、少尿、外周循环障碍、意识状态 急性改变)。 脓毒症诱发的低血压 收缩压<90 mm Hg或平均动脉压<70 mm Hg，或在没有 其他低血压诱因时收缩压下降>40mm Hg或低于正常年 龄组收缩压<2SD。 脓毒症休克 尽管适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压。
50 40
％
30 20 10 0
G+菌 G-菌 真菌 复合菌 普通菌
血流 非血流 合计
n=866，8所大学医学中心
血流感染的易患因素
糖尿病 淋巴增殖性疾病 肝硬化 烧伤 创伤性检查 中性粒细胞减少症 停留尿管 憩室炎，内脏穿孔 静脉导管 植入机械装置 烧伤 中性粒细胞减少症 静脉吸毒 化脓性链球菌感染 中性粒细胞减少症 使用广谱抗生素
I
不同个体对感染的反应是不同的, 同一病人在不同时间
的反应也不同 机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现 与否，以及白细胞, C反应蛋白, 和PCT等指标上升的程 度来评价 然而, 这些指标都不是脓毒症特异的, 在其它情况下也会 发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。 基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应 个体的免疫反应状态
•年龄参与调节机体对脓毒症的反应 •病史也是一个因素, 如肝硬化或接受免疫抑制治疗 •遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用, 并 且调节个体对治疗的反应 •大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相 关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等
P
感染的特点由微生物种类、感染源决定
免疫在感染进程中起重要作用
感染 局部炎症 全身炎症(SEPSIS) 适度反应 免疫反应紊乱
失控的全身炎症 (SEPSIS)反应可以造成 免疫功能紊乱(细胞免疫 功能下调) 免疫紊乱导致机体对 感染的易感性增加和毒 性炎性介质释放增加
凝血紊乱
痊愈
严重脓毒症、DIC、脓毒性休克
MODS、MSOF
脓毒症的特征
结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定
PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示
脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%, 肺部 感染34%(p<0.01) • 感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性 • Cohen等最近建立了一个评分系统, 对菌血症, 脑膜炎, 肺炎, 皮肤软组织感染, 腹膜炎和泌尿道感染进行评分, 感染部位和致病微生物, 与感染相关的死亡率 (从1,≤5%到4, >30%) • 最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病 人虽然病情更为严重, 但结局比那些在ICU住院24小时 后发生低血压的病人更好
脓毒症的诊断标准

感染: 已证明或疑似的感染,同时含有下列 某些征象 一般特点

发热或者体温过低 心动过速 呼吸急促 精神状态改变 无法解释的高糖血症
Vincent JL, et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006, 173:256-63
脓毒症的诊断标准
脓毒症休克
严重脓毒症加上急性循环衰竭, 其特点是尽管 血容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原 因无法解释的持续性动脉低血压 尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时 （ S<90mmHg ， 或 比 患 者 平 时 的 血 压 降 低 40mmHg）；或 需要用血管收缩剂维持收缩压≥90mmHg或平均 动脉压≥70mmHg

约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌 革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大
Angus DC, et al. Crit CareMed, 2001,29:1303-10 Brun-Buisson C, et al. Intensive Care Med, 2004,30:580-8
严重脓毒症病原学
G－ 菌
G +菌
真菌
病理生理机制

涉及复杂的细胞激活过程，其结果：

细胞因子等炎症介质的释放 中性粒细胞, 单核细胞和微血管内皮细胞的激活 神经内分泌反馈的参与 补体, 凝血和纤溶系统的激活

启动首先是微生物成分被可溶性的或者结 合于细胞的结构识别分子或受体识别
LPS
LBP
CD14
内毒素脓毒症机制
病理生理机制

内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到
在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化
道细菌移位的结果
内毒素水平与高并发症相关 发热病人菌血症的早期标志 内毒素水平测量: 难于精确测定

Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性) 化学发光分析法：可靠而迅速, 需进一步确证
PIRO概念
临床
P 年龄, 酗酒, 激素或免疫抑制剂 I 部位特异性(如肺炎, 腹膜炎) R 全身不适, 体温, 心率, 呼吸频率
其他检查
免疫学监测, 遗传因素 X-线, CT扫描, 细菌学 WBC, CRP, PCT, APTT
O 血压, 尿量, Glasgow昏迷指数
氧合指数, 肌酐, 胆红素, 血小板
炎症参数
白细胞过多或者过少 C反应蛋白 (CRP) 增高(比正常高2个标准差) 降钙素原 (PCT) 增高(比正常高2个标准差)
组织灌注参数
无法解释的高乳酸血症
毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑