S. a., Staphylococcus aureus 308A-1 ; MRSA1,S. aureus J-108 ; MRSA2, S. aureus N133 ; MRSA3, S. aureus OFU4 ;E.c, Escherichia coli NIHJ JC-2 ; E. cl., Enterobacter cloacae CS4495 ; S. m., Serratia marcescens IFO 12648 ;
头孢洛林酯
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
1 2 3 4
5
保护基 保护基
-COOEt, -COBn
-PMB
好的离去基团 -OMs，-OTf
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
1 2 3 4
5
根据上图来进行化学结构修饰，观察不同的头孢类,不 同的结构来代替在7位侧链的酰氨基和头孢烯环等活性位 点所引起的活性的改变。
由于提高衍生物的脂溶性可以提高其对MRSA的抗菌 活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团 来生成脂溶性的亚氨基。
通过测定这些衍生物的MIC值，发现平面结构的基团 比立体结构基团对G-菌的作用强，但由于体积较大的 烷基无法渗入G-菌的外膜，故对G-菌的作用弱。
当为以下结构时，抗菌效果最好。在7位酰基碳位置 的侧链包括烷氧基亚胺基团在体外有对耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌的抗性。
合成，所以可以确定该结构是理想的具有抗菌活
性的酰基基团。
C-4”药效基团引起头孢洛林的水溶性较低 (2.3mg/ml)，于是噻二唑上的氨基就成为化学修 饰的靶点。当R1为磷酸化的基团时，膦酸化前药 的活性可与原药相媲美，且溶解性有很大提高。 因此确定了吡啶嗡盐衍生物的磷酸化前药结构为 理想的活性化合物，头孢洛林酯应运而生。
二代的耐药 的耐药株有 似。对耐药
株有作用 作用
株有效。
对β-内酰胺 差 酶的抵抗力
较稳定
稳定
高
很高
肾毒性
有肾毒性
肾毒性有所 无肾毒性 降低
无肾毒性
无肾毒性
代表药物
头孢氨苄、 头孢孟多、 头孢噻林、 头孢匹罗、 头孢洛林 头孢拉定 头孢呋辛、 头孢特伦、 头孢唑兰
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
头孢菌素 第一代
第二代
第三代
第四代
第五代
抗菌谱
对G+比二三 对G+较一代 对G+较一二 对G+优于三 对G+强于前
代强，对G- 低，对G-明 代低，对G-、代，对G-、 四代，尤其
差
显增强，部 厌氧菌、绿 厌氧菌、绿 是MRSA最
分对厌氧菌 脓杆菌作用 脓杆菌有强 为有效，对
有高效
较强，对一 效，对三代 G-与四代类
通过对C-3位置上的侧链进行修饰，发现当侧链中 含有硫原子时，抗菌活性有所提高，但当侧链长 度超过5个原子时，活性开始下降。其中活性很强 的2-硫代乙烯基在水中的稳定性差，因此综合考虑 稳定性和抗菌活性的情况下，在C-3侧链的位置包 含一个2-硫代咪唑间隔链，可以优化其对耐甲氧 西林金黄色葡萄球菌的抗性同时保证稳定性。
1 2 3 4
5
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）是对一线抗生素普遍耐药 的一类金黄色葡萄球菌，在日本，MRSA引起的感染在金葡菌感染 中占据了35%；在美国，该比例为64.4%；在中国，该比例为 76.3%。
治疗药物：万古霉素
1997年，日本首次发现了万古霉素中度耐药金葡菌（VICA） 感染患者，随后在美国、法国、韩国、英国和比利时等国家陆 续报道，到2007年仅美国已证实的VISA感染病例16例；
头孢洛林在1,2,4-噻重氮环连接上 一个膦酸胺基基团形成前药头孢洛 林酯。
头孢洛林酯
Ceftaroline fosamil
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5
抗菌谱
革兰氏阳性菌
革兰氏阴性菌
卡他莫拉菌、ESBL阴
2002年6月在美国密西根州检获第一株VRSA；至2009 年末， 共检获11 株VRSA，其中9株在美国发现，其余两株分别在印度 和伊朗发现。
-NH2 头孢唑兰
R1
Q S.a. MRSA1 MRSA2 MRSA3 E.c. E.cl. S.m. P.v. P.a.1 P.a.2
MOM N 0.78 550
背景
耐甲氧西林葡萄球菌感染 多重耐药肺炎链球菌感染 常见的革兰氏阴性菌感染
五代头孢——头孢洛林酯
2010年10月29日 美国FDA批准
结构
通过硫原子与3 位连接的1,3- 噻唑环，该基团在其发挥抗MRSA 活性时 起关键作用 7 位酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性
五代头孢对比
P.v., Proteus vulgaris IFO 3988 ; P.a. 1, Pseudomonas aeruginosa P9 ; P.a.2, P. aeruginosa U31.
脂溶性基团
NH2
NH2
-CH2F 再次进行修饰
当X的长度超过五个原子时，抗菌活性降 低； E型结构比Z型结构活性更高。
在C-3侧链的位置包含一 个2-硫代咪唑间隔链
肟基在第三代和第四代组的头孢菌素类抗生素中 的头孢洛林和头孢托罗酯中被保存下来，通过 MIC值的测定发现，该基团可以提高头孢洛林对 β内酰胺酶的稳定性。
通过MIC测定得出头孢菌素类抗生素的7位的5-氨 基-1,2,4-噻二唑基团和肟基是与抗菌活性有关的 必须部分，1,2,4-噻二唑环与渗透革兰氏阴性细菌 和对转肽酶亲和力有关，可以防止细菌细胞壁的
含硫碳链，不饱和碳链
不足：Байду номын сангаас溶性差！ 解决方法
1.改变3位药效基团 2.支撑前药
修饰成前药： 磷酰化；磺基化
改变药效基团
不足：稳定性差！ 解决策略 1.优化间隔基团 2.优化肟基取代基
-CH2CH3 再次进行优化
含硫芳杂环
Ceftaroline 头孢洛林
磷 酰 化
Ceftaroline fosamil
100
>100
0.1 0.2 0.2 0.39 1.56 25
H
N 0.39
3.13
12.5
50
0.78 0.78 1.56 3.13 1.56 25
H
CH 0.2
12.5
50
100
0.2 0.78 0.39 0.78 50 >100
Me
N 0.78
25
25
100
0.05 0.1 0.1 0.2 1.56 6.25