抗癫痫药的作用可通过两种方式来实现。其一是 防止或减轻中枢病灶神经元的过度放电。 其二是提高正常脑组织的兴奋阈从而减弱来自病 灶的兴奋扩散，防止癫痫发作。 理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高 度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在 治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇 静或其它中枢神经系统的毒副作用。
CH3CH2CH2 CHCOOH CH3CH2CH2
CH3CH2CH2 CHCOONa CH3CH2CH2
CH3CH2CH2 CH3CH2CH2 CHCONH2
(GABA derivatives)
NH2 CH2=CHCHCH2CH2COOH


氨己烯酸 (Vigabatrin)结构类似于 GABA, 是GABA主 要降解酶--GABA介质酶(GABA-T)的不可逆性抑制剂， 此药以共价健形成同活性酶结合 ，当药物停用 4～ 6 d后 GABA-T才缓慢恢复正常。 氨己烯酸有一个手性碳原子，（S）-异构体的作用比 较强。
奥卡西平 (Oxcarbazepine) 是卡马西平的10-酮基衍 生物，临床用途同卡马 西平。其作用可能在于 阻断脑细胞的电压依赖 性钠通道，因而可阻止 病灶放电的散布。
(Alkyl acids)


丙戊酸(Valproic acid, 7-16)和丙戊酸钠 (Sodium valproate, 7-17)为广谱抗癫痫 药，主要适用于大发 作、肌阵挛发作和失 神发作 丙戊酰胺 (Valpromide, 7-18) 是一种广谱抗癫痫药， 见效快，毒性低，对 各种癫痫都有效。
1
2
R2
6
5
S N 10 R1
4 3
7 8 9
侧链末端的碱性基团常为叔胺， 可为直链的二甲胺基，也可为 环状的哌嗪基或哌啶基。其中 含哌嗪侧链的作用较强。
1
2
R2
侧链碱性基团上的哌嗪环上 的羟基用长碳链羧酸形成脂 溶性酯后得到长效的药物
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等排体来 取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 5 6 4
1. 吩噻嗪类






吩噻嗪类化合物早在1883年已经合成，曾用作 驱虫药，并无抗精神病作用。 在20世纪30年代，研究抗组胺药物的过程中， 认识到苯并二氧六环具有抗组胺活性 由苯并二氧六环简化得到具有抗组胺活性的乙氧 烷胺药物苯海拉明。 用乙胺基去取代乙氧烷胺结构中的氧原子得到乙 二胺类化合物---曲吡那敏。 再将乙二胺类化合物进一步结构改造，得到吩噻 嗪类化合物---二乙嗪 在二乙嗪结构中将乙二胺基中乙基改为异丙基后， 得到异丙嗪
S
N CH2CH2CH2N(C2H5) 2
7-29
为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作
用与抗组胺作用分开，对其结构进行 了较小的改造，将主环与侧链的两个 氮原子之间的碳链改为直链，如丙嗪 抗组胺作用减弱而镇静作用加强，进 一步在环上2位引入氯原子，如氯丙 嗪（Chlopromazine），临床证明为很强 的抗精神病药，从而使精神病的治疗 发生了根本的变化。
此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有硫 原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和侧 链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100 多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7—羟氯 丙嗪、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代 谢产物。
作用时程 1-2周 2-3周 1-2周 4周
氟奋乃静 庚酸酯 氟奋乃静 癸酸酯 奋乃静 庚酸酯 哌普嗪 棕榈酸酯
CH2CH2CH2
N
N CH2CH2OCOC9H19
CH2CH2CH2
N
N CH2CH2OCOC6H13
CH2CH2CH2
N
N CH2CH2OCOC15H31
6
5
S N 10 R1
4 3
（Antipsychotic drugs）
多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一 种化学物质。运动功能、自律过程、 情绪和行为的控制，都与多巴胺神 经的活动分不开。兴奋多巴胺神经 的药物如苯丙胺、左旋多巴等能加 重或产生精神症状。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的 原因，而抑制多巴胺神经是精神病 药物的基础。
同上
CH2CH2CH2
N
H3 C N
N CH3
-CF3
CH2CH2
-SCH3
-SO2N （Me）2
0．047
哌泊噻嗪
CH2CH2CH2
N
N CH2CH2OH
长效的吩噻嗪类药物
S N R1 R2
药
名
CH2CH2CH2
N
R1
N CH2CH2OCOC6H13
R2 -CF3 -CF3 -Cl -SO2N （Me）2
7 8 9
2位取代能增强活性， 1，3，4位取代则活 性降低。
1
2
R2
2位取代基的作用强度与其 吸电子性能成正比，其抗 精神病活性是CF3〉Cl〉 COCH3〉H〉0H。
6
5
S N 10 R1
4 3
7 8 9
吩噻嗪母核与侧链上 碱性氨基之间相隔3 个碳原子是吩噻嗪类 抗精神病药的基本结 构特征，任何碳链的 延长或缩短都将导致 抗精神病作用的减弱 或消失。
S N CH2CH2CH2 7-32 Cl N
S N Cl N CH3
CH2CH3 CH2CH3
CH2CH2CH2 N 7-33
氯丙嗪指数= 0.8
氯丙嗪指数 = 3
（a）氯丙嗪的构象 （b）多巴胺的构象 （c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠 （d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠


将苯巴比妥2位酮基改成次甲基得到的2去氧衍 生物扑米酮（Primidone），对癫痫大发作和 精神运动性癫痫都有较好作用,对局部性或皮质 性癫痫发作和控制肌肉阵挛也有一定效用；对 巴比妥类成习惯的患者,可用扑米酮代替。
O
H N N H
C2H5 O
（Acetyl urea）


Hale Waihona Puke 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后, 导致对有关化合物的广泛研究。结果发现 苯巴比妥的类似物苯妥英(Phenytoin)有 很好的抗癫痫效作用 大发作首选,小发作无效
吩噻嗪类药物的结构与作用强度
S N R1 R2
药
名
R1 -CH2CH2CH2N（CH3）2
R2 -Cl
作用强度 1
氯丙嗪
三氟丙嗪
同上
-CF3
4
吩噻嗪类药物的结构与作用强度
S N R1 R2
奋乃静 氟奋乃静 三氟拉嗪 美索达嗪
CH2CH2CH2
N
N CH2CH2OH
-Cl -CF3
10 50 13
S N Cl N(CH3)2 7-30
S N Cl N(CH3)2 7-31
氯丙嗪指数≤ 0.1
氯丙嗪指数 = 0.2


受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使 两个苯环平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折 叠，因而X-取代基也远离受体表面,使其仅有很 小的空间影响。然而X-取代基电性效应却明显 影响环系统的电子密度。 A部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体 上的窄缝相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相 连,则活性明显降低。
OH NHCH2CH2CH2CONH2
Cl
O H2N NH2 GABAmide OH O F N NH2 OH F Cl SL-79182 Cl O F H2N GABA
O OH
OH O N OH
SL-75102 Cl
（ AntiPsychiatric Drugs ）



根据其作用特点和临床应用可分为三类： 抗精神病药（Antipsychotic drugs）或称抗 精神分裂症药（Antischizophrenic drugs）， 主要用于各种精神分裂症， 抗抑郁药（Antidepressant drugs）主要用 于治疗情绪过分低落情感障碍性疾病。 抗焦虑药（Antianxiety drugs），主要用于 消除精神官能症的焦虑状态及改善睡眠。 抗躁狂虑(Antimanic drugs)过分高涨情感障 碍性疾病
S
7 8 9
3
N 10 R1
1
2
R2


吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同 部位A、B、C 相互作用而起效的。三个部位对 药物结构专属性要求的次序是B＞C＞A。 B部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用 最适宜的长度。连接R基团的碳结构专属性显著, 立体要求格外重要。由于R取代基的引入使碳链 的自由旋转受到限制，
O O CH2N(CH3) 2 7-22 O 7-23 CHOCH2CH2N(CH3) 2 CH2N(CH3) 2 7-24
S
NCH2CH2N(C2H5) 2 N CH2CH2N(CH3) 2 CH3CH2 7-27 7-25
N
NCH2CH2N(CH3) 2
7-26
S
N CH2CHN(CH3) 2 CH3 7-28
具有镇静、催眠、抗焦虑作用的
苯二氮卓类药物均具有抗惊厥作 用，地西泮、氯硝西泮、硝西泮、 劳拉西泮等临床上用作抗癫痫药， 用于控制各种癫痫，对失神小发 作、婴儿痉挛症、肌阵挛性及运 动不能性发作疗效较好。
（Dibenzazepines）
O
O
NH2
O NH2
卡马西平 (Carbamazepine) 属于二苯并氮杂卓类化 合物。主要用于用苯妥 英等其它药物难以控制 的大发作、复杂部分性 发作或其它全身性或部 分性发作，对失神发作 无效

Antiepileptics