冰乙酸（30min，r.t.）。
用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基
的保护
3. 苄醚保护基
用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢
化铝锂等是稳定的。
脱除方法：氢解
10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，
Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环
强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,6—三
甲基吡啶中回流、氨基钠/六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、 对甲苯硫酚钠等）
应用举例
常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可
于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位 的甲氧基脱除保护。
OMe COOMe MeO COOMe BCl3 MeO
三甲基硅烷醚脱保护基
举例：前列腺素的合成
二、形成羧酸酯衍生物
方法：
甲酸酯
乙酸酯
苯甲酸酯及其衍生物
1.甲酸酯保护基
特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在
下选择性地脱除。
保护方法:可以用90%甲酸；70%甲酸中含少量的过
氯酸；甲酸/乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/吡啶以及 DMF和苯甲酰氯的加成物等 。
基团保护反应
当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A处进行
转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B、C等时，
常先使官能团B、C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生 物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。
基团保护的重要性
近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保
护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和

质子化作用：适用于保护氨基以防止氧化
举例：氯霉素的合成
N N
2 O2N
C CH2NH2 O
O2N
O2
NO2
O2N
N N NO2
O2N
C CH2 Br C6H12N4 O
H
O2N
C CH2NH2 HCl O
二、质子化及螯合作用
螯合作用：形成稳定的过渡金属络合物
第三节羧酸的O—H键及硫醇的
应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和
药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核
酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。
理想保护基的要求
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心；
保护基在整个反应过程中是稳定的；
保护基的引入及脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。
2.乙酸酯保护基
脱酯基的方法：用50%氨-甲醇溶液进行氨解，但是结构中的
苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠-吡啶的条件下酰氨基比 较稳定。利用试剂Bu3SnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼-乙醚
在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰
酮化反应温度必须低于20℃，这有利于双丙酮糖的生成，保证收率。若
高于20℃，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。
注意事项
双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，因此中和时，必须保持碱
性和低温条件。
2．环状碳酸酯衍生物
广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学
环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定
主要内容

醇、酚羟基的保护 氨基的保护 羧酸的O—H键及硫醇的S—H键的保护 醛酮羰基的保护
第一节
醇、酚羟基的保护
方法：
成醚
成酯
成缩醛、缩酮
一、 形成醚类衍生物
方法：
1. 甲醚
2. 叔丁基醚
3. 苄醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚
1. 甲醚保护基
甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或
OH COOMe COOMe
2. 叔丁基醚保护基
ROH + Me2C=CH2 ROCMe3
保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸
催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率
的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼—
磷酸络合物。
脱保护方法：无水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化氢/
脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/稀甲醇或其他缓和碱
性试剂如非常稀的氨/甲醇。
应用举例
2.乙酸酯保护基
方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。 在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAP、TMEDA以及三氟化硼的乙醚复
合物来催化。
乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可
行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙 酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。
（2）邻苯二甲酰基及其他二酰基
方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150~200℃加热制备 ，
所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。
脱保护方法：肼解法、NaBH4-i-PrOH-H2O及MeNH2-EtOH等分
基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBU或甲氧基镁可选择 性地脱除乙酰基。
3．苯甲酸酯及其衍生物
应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护 苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯
甲酸酯，O-二溴甲基苯甲酸酯、O-碘代苯甲酸酯等。
以Bu2O2及Ph3P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性
（1）单酰化
脱除方法：碱性水解；酸性醇解
（1）单酰化
乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备 ；或在DCC存在
下用酸直接酰化。
从丙二酸酯开始制备α-氨基酸的方法中，经过亚硝化，还
原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不
同的氨基酸。
（1）单酰化
乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进
一、形成N—C键保护
1．酰基衍生物
2．氨基甲酸酯类衍生物
3．烃基衍生物
1．酰基衍生物
（1）单酰化
可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基
保护氨基
甲酰化方法：胺与98%甲酸共热。在有些情况下采
用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。
或者乙酰氯与甲酸钠或98%甲酸与乙酸酐作用生成
甲乙酸酐
（1）单酰化
应用：维生素C中间体的制备
工艺过程 配料比：L－山梨糖:丙酮:发烟硫酸:氢氧化钠＝l:9:0.4:0.6（质量比） 将丙酮、发烟硫酸在5℃以下压至溶糖罐内，加入山梨糖，在15～20℃
下溶糖6h后再降温至－8℃，保持6～7h得酮化液。然后在温度不超过
25℃时把酮化液加入18～22%氢氧化钠溶液中，中和至pH8.0～8.5。下 层硫酸钠用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层清液常压蒸馏至100℃后， 减压蒸馏至约90℃为终点，再用苯提取蒸馏后剩余溶液，然后减压蒸馏 苯液得双丙酮糖，白色结晶（m.p.77～78℃）。收率88%。
生成氨基甲酸叔丁酯
脱除方法：酸性水解
3．烃基衍生物
（1）苄基
保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 脱除方法：催化氢化氢解
（2）三苯甲基
保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备
脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解
应用 ：青霉素V钾的生产
二、质子化及螯合作用
（3）异亚丙基缩酮
在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用
举例：从山梨醇合成维生素C。 为了保护C6位伯醇基不被氧化，就必须在硫酸存在下先用丙
酮处理L—山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生 成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得 维C。
应用：维生素C的生产
S—H键的保护
方法：
一、羧酸衍生物
二、硫醇衍生物
一、羧酸衍生物
方法：

取代乙酯 叔丁酯 苄基、取代苄基及二苯甲基酯 其他酯
1. 取代乙酯
保护方法：羧酸与醇直接酯化法 脱除方法：碱性消除
2. 叔丁酯
保护方法：由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下
或羧酸与异丁烯在硫酸催化
脱保护的方法：酸性水解
（1）亚乙基缩醛
广泛应用于糖化学中 一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的 脱除时可用酸性水解
（2）苯亚甲基缩醛
广泛用于糖及甘油酯化学 可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯
磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲
缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。
碘甲烷与氧化银中进行，采用DMF或DMSO作溶剂可 加速反应。
优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 缺点：不易脱去
1. 甲醚保护基
脱去甲醚的方法
各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸
/乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）
氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈） Lewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）
第一讲
河北化工医药职业技术学院
第九章 基团保护在药物
合成技术中的应用
制药工程教研室 杜会茹
工作任务
完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的
保护方法及脱保护。
学习目标
1．了解基团保护的含义、基团保护方法及其
应用、理想保护基的要求。
2．掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保
护法特点、脱保护方法及其应用。
反应。可以不用溶剂，也可以在DMF、二氧六环、乙醚、苯 等溶剂中进行。
1．环缩醛（酮）衍生物
环缩醛（酮）在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。 例如，它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响；