贝诺酯的合成
一、目的要求
1、熟悉药物合成中酰化、卤化、成盐、成酯修饰的原理及应用。
2、掌握前药的概念、前药设计的目的。
3、了解贝诺酯的制备方法
二、实验原理
COOH
OH
O
H3CCO
H3CCO
H2SO4
COOH
OOCCH3
CH3COOH +
50-60℃
+
COOH
OOCCH3
SOCl2
COCl
OOCCH3
SO2HCl
++
DMF
H3CCONH OH
NaOH
H3CCONH
ONa
H3CCONH ONa
COCl
OOCCH3
COO
OOCCH3
NHOCCH3
三、实验仪器
温度计、三颈瓶、圆底烧瓶、抽滤瓶、滴管、烧杯、量筒、水槽、注射器、玻璃棒、导气管、布氏漏斗、滴液漏斗、干燥管、搅拌器、球形冷凝管、电子天平、真空干燥箱、恒温水浴锅、铁架台
四、实验步骤
1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水杨酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。
2.搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。
若水槽内温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。
此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。
有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。
遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱内进行。
加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱内进行。
3．取恒温加热磁力搅拌器，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝
管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三
颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同
时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温
度比实际温度高5℃，等瓶内温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐
渐缓慢升温至70℃。
反应2h.。
4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量
的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下烧瓶观察瓶口，
若瓶内液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水
杨酰氯。
加入6mL无水丙酮 ( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻
轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。
蒸出的三氯甲烷可回收。
5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为
1.293(21/4℃)。
能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。
无气味，味苦。
饱和水溶液pH值为5.5-6.5，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。
6．冰水浴维持瓶内反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH 调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水杨酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。
熔点175-176℃。
易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol）
7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣
用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。
8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），
同时加入少量95%乙醇，边加边搅拌，至粗品恰好溶解为止。
9．向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。
将圆底烧瓶加热回流约20min（回流温度设在70℃），加热完毕，溶液趁热抽滤（注意布氏漏斗和抽滤瓶均要预热，防止结晶），滤液要迅速倒入预先洗净干燥好的烧杯中，（防止在抽滤瓶内析晶，使产物损失）。
收集滤液，量很少，可自然冷却析晶，抽滤，用少量乙醇洗涤滤渣两次，抽干，倒入培养皿中，然后置于真空干燥箱中干燥，干燥好后，观察所得产品的外观，并称其质量，计算得率，测其熔点。
五、注意事项
（1）酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能溅入水，油水混合过热会发生危险；
油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。
（2）酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中，防止倒吸。
（3）扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。
（4）二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。
操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。
向阿司匹林中滴
加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。
（5）减压去除氯化亚砜的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。
（6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀。