大学实验报告课程名称：化学制药实验实验类型：＿＿＿＿＿验证型＿＿＿＿＿＿＿＿实验项目名称：诺酯的合成学生：＿＿＿＿＿王越＿＿＿＿＿＿＿＿年级专业：2008级制药工程学号：＿＿＿＿S040803123 ＿＿＿＿同组学生：童林足晓珊严炜许春萍指导老师：唐凤翔薛蓬春实验地点：化学化工学院实验南楼210实验日期：2011年5月31日~6月1日化学化工学院实验二 贝诺酯的合成一、实验目的1、 通过乙酰水酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。

2、 通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。

3、 了解Schotten-Baumann 酰基化反应原理。

二、实验原理阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：COOHOCOCH 3SOCl 2NCOClOCOCH 3SO 2HCl扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann 酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。

OHNHCOCH 3NaOHONaNHCOCH 3COClOCOCH 3NHCOCH 3ONaNHCOCH 3COOOCOCH 3NHCOCH 3三、实验材料与设备表一 所用的玻璃仪器及规格仪器名称 仪器规格 仪器数量温度计 0~100℃ 1 三颈瓶100ml 1 250ml1茄形瓶100ml 1抽滤瓶250ml 1滴管1ml 2烧杯500ml 1250ml 125ml 1量筒100ml 125ml 15ml 1水槽150mm 1注射器10ml 1恒压滴液漏斗25ml 1玻璃棒 3导气管 1布氏漏斗 1干燥管 1漏斗 1球形冷凝管 1表二所用的试剂及规格药品名称药品厂家药品规格药品用量阿司匹林新华制药股份分析纯 4.5g 二氯亚砜天津市大茂化学试剂厂分析纯6ml 无水丙酮成海化学工业分析纯6ml 吡啶兴达化工试剂厂分析纯2d对乙酰氨基酚中国医药（集团）化学试剂公司化学纯 4.5g 无水氯化钙豪恩化工分析纯适量氢氧化钠试剂总厂分析纯9g无水乙醇三鹰化学试剂分析纯活性炭不明不明不明二甲基硅油国药集团化学试剂分析纯适量表三所用的设备型号及规格设备名称设备规格设备厂家列四孔智能水浴锅ZKSY 长城科工贸集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S 长城科工贸子华牌循环水真空泵SHZ-DⅢ巩义市予华仪器有限责任公司真空干燥箱DZF-6020型精宏实验设备X-4显微熔点仪SGWX-4 精密科学仪器电子天平赛多利斯科学仪器（）电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A 精宏实验设备磁力搅拌器85-1A 长城科工贸旋转蒸发仪R-100IN 长城科工贸四、实验步骤1.称取阿司匹林4.5克（查文献可知；阿司匹林为白色针状或板状结晶性粉末，无臭，微带酸味，在干燥空气中稳定，遇潮则缓慢水解成水酸和醋酸，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于碱溶液，同时分解，熔点135℃，相对分子质量为180.16，则称取的阿司匹林为25mmol），倒入三颈瓶中，加入转子用一个橡胶塞，两个磨口塞（其中一个安装温度计）堵住瓶口。

2.在通风橱搭好铁架台，把三颈瓶固定在上面，取加入适量冰块和自来水的水槽（150mm）放在磁力搅拌器上，调节三颈瓶高度，使其浸泡在冰水中，维持0～5℃冰水浴。

若水槽温度降不下来（夏天室温较高）可加适量盐调节。

此时用10ml的玻璃注射器于旁边的磨口处缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml(无色透明液体，与苯、氯仿、四氯化碳混溶。

有腐蚀性，故量取和加入的过程中都需要带手套。

遇水分解生成氯化氢及二氧化硫，故该操作要在通风橱进行。

加热至140℃以上分解生成氯气、二氧化硫、二氯化二硫，密度为1.676，沸点为78.8℃，相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的），然后用滴管滴加吡啶（无色或微黄色液体，有恶臭，沸点为115.3℃，相对密度为0.9827）两滴，调节磁力搅拌器的转速，进行磁力搅拌10min，整个过程都在通风橱进行。

图1 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（冰水浴）3．取恒温加热磁力搅拌器也置于通风橱，倒入适量二甲基硅油，固定好球形冷凝管，冷凝管上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置（气体用碱液吸收）；迅速将搅拌好的三颈瓶转移到恒温加热磁力搅拌器上，调整好高度，开启电源开关，油浴加热，同时调节转子的转速，以5℃为一升温阶段（以开始加热时的温度为基点，设置温度比实际温度高5℃，等瓶温度稳定之后，设置温度再调高5℃，以此类推）逐渐缓慢升温至70℃。

反应2h.。

图2 2-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（油浴，带有干燥管和气体吸收装置）4．反应完毕把三颈瓶取下，反应液倒入茄形烧瓶中，改用减压蒸馏装置蒸去过量的二氯亚砜（用循环水真空泵抽真空），蒸馏一段时间后，取下茄形瓶观察瓶口，若瓶液体不再发烟则二氯亚砜已经全部被蒸出来，减压蒸馏结束，得到乙酰水酰氯。

加入6mL无水丙酮( 用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，轻轻振荡，混匀，用橡胶塞密封备用。

蒸出的三氯甲烷可回收。

图3 减压蒸馏装置图5．称取扑热息痛 4.5g(白色结晶粉末，熔点169-171℃，相对密度为1.293(21/4℃)。

能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。

无气味，味苦。

饱和水溶液pH值为5.5-6.5 ，相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol )，倒入三颈瓶中，加入25ml蒸馏水和转子，把三颈瓶用铁架台固定，调节高度，使其浸没在加有适量冰块和自来水的水槽中，冰水浴（温度维持在10℃左右），水槽放在磁力搅拌器上，开启电源开关，调节转速，搅拌下滴加6ml 20%NaOH水溶液，调节pH到10~11。

6．冰水浴维持瓶反应液温度在8~12℃之间，调大转子的转速，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加先前制好的乙酰水酰氯丙酮溶液，约1min 10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕取下恒压滴液漏斗，再用滴管缓慢加35% NaOH调节pH到10，使对乙酰氨基酚维持在钠盐的状态，与乙酰水酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（白色结晶性粉末。

熔点175-176℃。

易溶于热醇，不溶于水，相对分子量为313.3g/mol）图4 贝诺酯的合成装置图7．pH调到10后，撤掉水槽，在室温下继续搅拌反应1.5h，然后抽滤，滤渣用水洗至滤液成中性，得贝诺酯的粗品。

8．将制得的贝诺酯粗品置于100ml圆底烧瓶中，于水浴上加热（70℃左右），同时加入少量95%乙醇，边加边搅拌，至粗品恰好溶解为止。

9．向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定）。

将圆底烧瓶加热回流约20min（回流温度设在70℃），加热完毕，溶液趁热抽滤（注意布氏漏斗和抽滤瓶均要预热，防止结晶），滤液要迅速倒入预先洗净干燥好的烧杯中，（防止在抽滤瓶析晶，使产物损失）。

收集滤液，量很少，可自然冷却析晶，抽滤，用少量乙醇洗涤滤渣两次，抽干，倒入培养皿中，然后置于真空干燥箱中干燥，干燥好后，观察所得产品的外观，并称其质量，计算得率，测其熔点。

图5 贝诺酯精制回流装置图五、实验注意事项（1）酰氯化反应采用油浴，要注意锅不能溅入水，油水混合过热会发生危险；油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。

（2）酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中，防止倒吸。

（3）扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。

（4）二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。

操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。

向阿司匹林中滴加二氯亚砜要带手套，采用注射器插入胶塞滴入。

（5）减压去除氯化亚砜的时候，注意防止水泵压力变化引起水倒吸。

（6）若发现水吸进闪蒸瓶，应立即将闪蒸瓶取下，放入水槽用大量水冲稀。

六．实验现象记录七、实验结果与分析药品名称质量外观熔程阿司匹林 4.5g 白色晶体二氯亚砜6ml 无色透明溶液扑热息痛 4.5g 白色晶体贝诺酯0.156g 淡粉黄色晶体178~181℃产率计算理论产量；阿司匹林的相对分子质量为180.16g/mol，则称取的阿司匹林为25mmol，二氯亚砜的相对分子质量为118.97g/mol，则量取的二氯亚砜为84.5mmol，根据下面反应方程式的化学计量关系可知，加入的二氯亚砜是过量的。

扑热息痛的相对分子质量为151.16g/mol，由此计算可知扑热息痛的摩尔量为29.7mmol，由下面的反应方程式的化学计量关系可知应根据阿司匹林来计算贝诺酯的理论产率贝诺酯的相对分子质量为313.3g/mol，则贝诺酯的理论产量为；25*313.3/1000=7.8325g产率；0.156/7.8325*100=1.99%结果分析；（1）在制备2-乙酰氧基本甲酰氯的过程中，油浴的温度没有控制好，由于疏忽，只记录了油的温度，每15min将其调高5℃，却没有及时观察瓶反应液的温度。

油温到70℃时，瓶溶液才65℃，发现这一现象之后，把油温调高，结果反应一段时间后，瓶溶液升到80℃，此时把三径瓶抬高降温至70℃，并维持至反应完毕。

这一过程中，温度对酰氯的合成影响很大，温度过高，使生成酰氯时酯基的水解程度增加，降低了酰氯的纯度；（2）乙酰水酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时，也会发生酯基的水解；降低贝诺酯的收率；（3）酯化时以丙酮做溶剂，而丙酮对扑热息痛和贝诺酯的溶解度差，这也会导致贝诺酯的收率降低。

（4）贝诺酯脱色，趁热过滤，由于我们组的贝诺酯产量很低，所以滤液的量很少，很快冷却，析出析晶，残留在抽滤瓶上，（5）其他操作过程中造成的损失。

八、讨论与心得贝诺酯(Bcnoryhm)，又名苯乐莱、扑炎痛、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，其化学结构式为：它是效果较好的非甾体类解热镇痛药，可利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合法制备而成，酰氯化过程中加入吡啶作为有机碱起催化作用，但不宜加的太多，否则影响产率，此外此催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活性，但需采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降；若温度过高，在生成酰氯时易发生酯基的水解，使生成的酰氯纯度不高，从而影响下一步酯化产品的收率和质量。

氯化时加入氯化亚砜兼做溶剂，应过量并注意回收利用。

当乙酰水酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水酰氯部分水解而使总收率很低。

在酯化时以丙酮作溶剂，而丙酮对扑热息痛和产品的溶解度差，导致贝诺酯收率降低，并且存在反应时间长，和成本高等缺点，生产上亦存在危险性。