摘要：男患，70岁，因“间断发热、咳嗽、伴黄痰半个月”入院，确诊为社区获得性肺炎（CAP）后结合患者基础疾病及高危因素，给予亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗。

入院后补充诊断为继发性癫痫，给予丙戊酸钠（VPA）治疗。

临床药师重点关注亚胺培南/西司他丁钠与VPA的药物相互作用，密切监测VPA血药浓度，发现两种药物联用时，患者VPA 血药浓度明显低于正常值，导致癫痫再发作，停用亚胺培南/西司他丁钠后，VPA血药浓度显著上升，癫痫症状得到有效控制。

临床药师分析亚胺培南/西司他丁钠与VPA联用会产生相互作用，前者可明显降低VPA的血药浓度，建议在药物治疗过程中密切监测VPA血药浓度，避免亚胺培南/西司他丁钠与VPA联用。

关键词：碳青霉烯类；亚胺培南/西司他丁钠；丙戊酸钠；相互作用；血药浓度亚胺培南/西司他丁钠属于碳青霉烯类抗生素，临床多用于重症感染患者。

该药物可引起中枢神经系统的副作用，如肌阵挛、精神障碍，包括幻觉、错乱状态或癫痫发作等；其说明书中还指出，“合并碳青霉烯类用药，包括亚胺培南/西司他丁钠，患者接受VPA治疗时，会导致VPA血药浓度降于治疗范围，致使癫痫发作的风险增加。

”本文针对1例亚胺培南/西司他丁钠与VPA联用患者的药学监护进行介绍，并分析碳青霉烯类药物与VPA相互作用的机制等，为临床合理用药、安全用药提供参考。

1 病例摘要患者，男性，70岁，因“间断发热、咳嗽、伴黄痰半个月”于2014年3月24日收入院。

既往病史：高血压病病史30余年，口服苯磺酸左旋氨氯地平片；糖尿病病史20余年，目前未应用降糖药物；1990年因“阑尾炎”行“阑尾切除术”；1995年曾患“脑出血”，2001年至今多次患“脑梗塞”，遗留有言语不能、四肢活动不灵，长期卧床、生活不能自理；否认药物、食物过敏史。

患者于2014年3月9日无诱因开始出现发热，发热前无寒战，体温最高39.2℃，有少量痰、不易咳出，无呼吸困难，院外曾应用头孢曲松、布洛芬治疗，发热症状无改善，现为进一步诊治来我院。

入院查体：T 37.4℃，P 110次/分，R 21次/分，BP 201/106mmHg，身高约170cm，平车推入病室。

一般状态欠佳，双肺呼吸音减弱，双肺可闻及湿啰音。

心率110次/分，节律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。

右下肢轻度浮肿。

血常规示：WBC13.3×109/L，中性粒细胞87.6%，血红蛋白70g/L。

肾功示：CREA 590umol/L。

PCT为3.2ng/ml。

BNP示：NT-PROBNP 4060pg/ml。

肺CT示：肺炎。

头颅CT示：多发腔隙性脑梗塞，脑白质疏松，脑萎缩。

入院诊断：①肺炎；②多发性脑梗塞；③脑器质性精神障碍；④脑血管病后遗症；⑤Ⅱ型糖尿病；⑥慢性肾功能不全；⑦高血压病。

2治疗经过及药学监护该患发热、咳嗽、伴黄痰，查体双肺呼吸音减弱，双肺可闻及湿啰音，WBC、中性粒细胞、PCT均高于正常值，肺CT示双肺炎，符合CAP诊断标准。

考虑患者高龄，且合并糖尿病、脑梗塞等基础疾病，长期卧床、营养不良，存在铜绿假单胞菌感染、坠积性肺炎或吸入性肺炎的危险因素，院外抗感染无效，入院后给予注射用亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗，同时给予盐酸氨溴索注射液、苯磺酸左旋氨氯地平片、叶酸片、甲钴胺片、复方α酮酸片、维生素C注射液等对症及支持治疗。

临床药师指出应根据患者肌酐清除率决定亚胺培南/西司他丁钠的用法用量，患者当日CREA 590umol/L，故给予0.5g q12h静点抗感染治疗。

患者入院第3日，突发意识丧失，头部向右侧偏斜，四肢强直、抽搐，立即给予安定10mg缓慢静推，症状持续约3分钟后症状缓解。

神经内科会诊：①继发性癫痫；②脑卒中后遗症，给予丙戊酸钠缓释片常规剂量200mg qd po。

临床药师提示应密切关注VPA的血药浓度。

入院第4日，VPA血药浓度（谷浓度）为3.1ug/ml。

当日下午患者再次出现四肢抽搐伴意识不清，临时给予苯巴比妥钠0.1g 肌注对症治疗。

遵神经内科会诊意见将丙戊酸钠缓释片的单次剂量调整为500mg。

临床药师分析亚胺培南/西司他丁钠与VPA可能存在药物相互作用，且增加VPA的剂量不足以克服该类相互作用，建议调整抗感染药物或抗癫痫药物。

入院第5日，患者VPA血药浓度为4.6ug/ml。

医生采纳临床药师的建议，考虑患者血常规相关指标及PCT较入院时有所降低，目前体温维持在37.2～37.6 ℃，咳嗽、咳痰减轻，结合患者实际情况将抗感染药物亚胺培南/西司他丁钠停药，调整为盐酸头孢吡肟2.0g q12h ivgtt。

此后，患者咳嗽、咳痰明显好转，体温逐渐下降，血常规相关参数较前降低。

7天后监测VPA血药浓度为40.8ug/ml，并在入院第16天，VPA血药浓度升高至58.6ug/ml。

期间，患者未再癫痫发作。

同时，感染症状已得到有效控制。

3临床药师分析3.1亚胺培南/西司他丁钠与VPA的药物相互作用男患，70岁，因“间断发热、咳嗽、伴黄痰半个月”入院，确诊为CAP后结合患者基础疾病及高危因素，给予亚胺培南/西司他丁钠抗感染治疗。

患者入院第3日，突发意识丧失并抽搐，补充诊断为继发性癫痫，给予丙戊酸钠缓释片治疗。

入院第4日，VPA血药浓度为3.1ug/ml，明显低于正常值。

患者再次出现四肢抽搐伴意识不清，持续5分钟。

入院第5日，抗感染药物被调整为盐酸头孢吡肟。

7天后，监测VPA血药浓度为40.8ug/ml，并在入院第16天升高至58.6ug/ml。

期间，患者未再发作癫痫。

这说明亚胺培南/西司他丁钠对VPA的血药浓度影响显著，停用后VPA血药浓度可明显上升。

3.2碳青霉烯类药物与VPA的相互作用机制丙戊酸在体内97%通过肝脏代谢，主要有三条代谢途径: Ⅰ相线粒体内β-氧化、CYP450酶的代谢和Ⅱ相尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）的酸化作用。

其中50%通过酸化作用，在UGT催化下与UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）结合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸（VPA-G），VPA-G可在胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA；其它40%是在线粒体内进行β-氧化, 10%是通过CYP450 酶系催化为各种衍生物,而1%～3%是以原型药的形式从肾脏中排出[1]。

亚胺培南/西司他丁钠属于碳青霉烯类药物，它使肠道菌群产生的β-葡萄糖醛酸酶减少，抑制VPA-G的肠肝循环，提高UDPGA的含量，增强UGT活性，抑制乙酰肽水解酶，从而抑制VPA-G水解为VPA，使体内VPA-G 水平增高，加快VPA-G肾脏清除，导致VPA血药浓度降低[2-8]。

4 总结碳青霉烯类药物（包括美罗培南、亚胺培南/西司他丁钠、比阿培南等）的说明书中明确指出合并碳青霉烯类用药，患者接受VPA治疗时，会导致VPA血药浓度降于治疗范围。

丙戊酸钠缓释片说明书中也提出该药可能与碳青霉烯类药物存在相互作用，可导致VPA的血药浓度降低。

可见，碳青霉烯类药物与VPA 联用可明显增加患者癫痫发作的风险。

为减少此类不良反应的发生，临床药师建议，在药物治疗过程中，应避免碳青霉烯类药物与VPA联用。

若确定两类药物必须同时使用，应权衡利弊，依据主要治疗原则更换药物。

参考文献[1] Chen LC, Chou MH, Lin MF , et al. Lack of pharm acokinetic interacti on between valproic acid and a traditional Chinese medicine , paeoniae radix , in healthy volunteers[J]. J C lin Pharm Ther , 2000，25(6): 453- 459[2] Ogawa K, Yumoto R, Hamada N, et al. Interaction of valproic acid and carbapenem antibiotics with multidrug resistance-associated proteins in rat erythrocyte membranes[J]. Epilepsy Res, 2006, 71(1): 76-87.[3] Omoda K, Murakami T, Yumoto R, et al. Increased erythrocytedistribution of valproic acid in pharmacokinetic interaction withcarbapenem antibiotics in rat and human[J]. J Pharm Sci, 2005, 94(8): 1685-1693.[4] Yokogawa K, Iwashita S, Kubota A, et al. Effect of meropenem on disposition kinetics of valproate and its metabolites in rabbits[J]. Pharm Res, 2001, 18(9): 1320-1326.[5] Torii M, Takiguchi Y, Izumi M, et al. Carbapenem antibiotics inhibit valproic acid transport in Caco-2 cell monolayers[J]. Int J Pharm, 2002, 233(1-2): 253-256.[6] Mancl EE, Gidal BE. The effect of carbapenem antibiotics on plasma concentrations of valproic acid[J]. Ann Pharmacother, 2009, 43(12): 2082-2087.[7] Nakamura Y, Nakahira K, Mizutani T. Decreased valproate level caused by VPA-glucuronidase inhibition by carbapenem antibiotics[J]. Drug Metab Lett, 2008, 2(4): 280-285.[8] Ethell BT, Anderson GD, Burchell B. The effect of valproic acidon drug and steroid glucuronidation by expressed human UDP-glucuronosyltransferases[J]. Biochem Pharmacol, 2003, 65(9): 1441-1449.。