关于无菌隔离系统（Isolator 0r RABS）
苏净安泰
韩子红
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一、概述
1、GMP对环境的要求2
cGMP中洁净度级别的划分
A级：静态100级动态100级
B级：静态100级动态10000级
C级：静态10000级动态100000级D级：静态100000级
动态按操作性质
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GMP对空气洁净的要求
●动态
洁净室处于正常运行状态
●空态
竣工后尚未安装工艺设备的状态
●静态
工艺设备已运行，无人状态
工艺设备未运行，无人状态（我国取该种）
一般动态比静态的浓度高出５倍，我国的标准只有静
态要求，国外的标准动静两态都有要求。
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2、无菌灌装环境控制
z保证灌装环境无菌是关键
z整个生产环境控制（全室控制）
z采用局部净化装置
z提高灌装环境洁净度级别与无菌程度
z如何应对现行的cGMP（current Good
Manufacturing Practice ）挑战？7
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z
无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源–最大程度的减少人自身的污染
–减少无菌生产操作人员对产品的危害，z
一般从四种途径出发寻求解决方法：–把人员从无菌环境隔离–限制人员对无菌产品的感染–不让人员进入无菌环境–
这三种方法的组合
1、隔离器（Isolator）
z隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80年代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全室控制z从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效的。
因此隔离器（Isolator）是最早出现的一种全封闭隔离
装置，内为单向流，对外保持微正压，可达到ISO 5级
标准，工作人员仅依靠手套孔操作，使装置内部高洁
净度不受外界影响。
隔离器对外环境的要求为不低于
ISO 8级。
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粉剂灌装隔离器11
无菌隔离装置
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Isolator（隔离器）的局限
z隔离器是实现无菌灌装的先进技术，要真正实现全封闭隔离，必须使隔离装置完全适合于工艺生产，实行
全自动化，实时监控，定期消毒
z隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等方面都存在不足
z不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制
z本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际生产中却往往成了主要的污染途径，手套失效也很常
见的。
这是致命的。
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RABS 15
RABS
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RABS
z RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传统洁净室和隔离器之间的技术
z是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对
产品、容器的污染。
z RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最小，也可以在必要情况下进行人为干预的操作。
可见
RABS技术不仅能满足无菌灌注技术，而且能节省成
本，具有一定灵活性
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三、RABS的特点
RABS对于Isolator的三项改进–单向流通
–气流屏障
–
易于进入
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屏障区
z与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是
完全密闭的，具有一道由操作间正压控制的气
流屏障，称为屏障区。
z无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向
流通的控制之下。
屏障区是一个辅助的保护屏
障，有效阻挡外部污染，对无菌灌注容器起保
护作用，也方便了装置的清洁和维护作业。
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四、RABS的形式
z主动型RABS（自带风机）
开式和闭式
z被动型RABS（不带风机）
开式和闭式
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自带空调机组
房间的空调机组
无自带空调机组
房间的回
风
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监控
①区域中的空气压力
②区域中的悬浮颗粒
③区域中的微生物
④排放无污染
⑤药品生产工艺要求的
尘粒监测
风速与气温微生物监测主要针对有毒物质的排放
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RABS小结
除空气净化技术外应用的相关技术
①物理屏障隔离技术（包括手套箱）
②密封双门传递技术
③CIP/SIP、COP/SOP技术或与其相配合的技术
④实时检测与监控技术
⑤自动化控制
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六、ARBS、Isolator的应用
（隔离化是药品、食品机械发展的方向）z CGMP和HACCP的贯彻实施，使得RABS广泛应用成为可能。
GMP：WHO制定的适合于发展中国家的药品生产管理规
范，处于初级阶段。
偏重对生产硬件如生产设备的要
求，标准较低。
CGMP：动态药品生产管理规范。
要求在产品生产和物
流的全过程都必须验证。
侧重在生产软件上高标准要
求。
与其说CGMP是提高生产管理水平还不如说是改变36
生产管理观念更为准确。
HACCP：危害分析与关键控制点。
是食品和饮料
安全及品质管理系统。
生产(加工)的一种控制手段；对原料、关键生产工序及影响产品安全的人为因素进行分
析，确定加工过程中的关键环节，建立、完善
监控程序和监控标准，采取规范的纠正措施。
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●无菌原料药生产的需要
无菌原料药生产的繁杂多变性决定了其设备的
非连续化、非标准化和非全自动化，因存在多
次转序而引发交叉污染、不能全封闭而引起粉
尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP（就
地清洗）／SIP（内部灭菌）。
国外全密闭模
块式设计方案成为必须。
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●药品的无菌检测
国外：在USP25版中“无菌检查”规定必须达到100
级，要求一次检出不得复试。
规定将隔离器技术应用
于无菌检查。
国内：中国药典2005版规定，无菌检查应达100级洁净
环境，一次检出不得复试。
中国药品生物制品检定所联合全国各省药检所共同出
版的《药品微生物学检验手册》对隔离器己有介绍，
明确传统的无菌空间己不符合标准要求，应由先进的
隔离器技术所替代。
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附：药品生产的主要工序
●粉针生产的主要工序
洗瓶
胶塞处理
玻瓶和胶塞灭菌
分装和加塞
冻干(冻干粉）
轧压盖
包装
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生产科室负责的
工序
分包装室负责的工序
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大输液生产的主要工序称
量配
制滤
过洗
瓶灌
封灭
菌抽
检灯
检包装
●片剂生产的主要工序
设中间站
配料
制粒
干燥
过滤、整粒与混合压片
包衣
包装
清场
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●无菌原药料生产的主要工序
通过化学合成、重组技术、发酵、酶反应方法或从天然物质中提取制得，是加工药物制剂的主要原料。
精制
分离
干燥（过筛）
总混
包装
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●药品生产哪些工序需要百级环境？
z无菌药品：
大容量注射剂灌封
粉针剂的分装、压塞。
非最终灭菌小容量注射剂：配制、灌封、
安瓿干燥灭菌后冷却。
无菌内包装材料最终处理后的暴露环境
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z原药料：
GMP规范中列有无菌检查项目的工序
z生物制品：
灌装前不经除菌滤过制品的：配制、合并、
灌封、冻干、加塞、添加稳定剂、佐剂、
灭活剂等。
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50●安装确认（IQ）
1. 图纸的检查（结构总图、电原理图）是否为最新版。
2. 文件检查
主要材料、部件、仪表的合格证、检验文件和校正报
告。
3. 外观检查（清洁、主要尺寸、机箱焊接、拼缝、机箱装配精度、密封性等）是否有用肉眼可观察的缺陷。
4. 电源的确认（电压、功率、安全性）是否符合设计图纸要求。
5. 主要部件安装质量的检查（各级过滤器的安装、更换和可维护性，送风机连接的可靠性和可维护性，操作手套的安装与更换等）
6. 各仪表、控制器的显示和调整的检查（压差计、传感器、变频器、操作开关、温湿度计等）。