____
≤1 ≤5 ≤100 ≤500
≤3.5 ≤88.4
EU GMP (1997)
日本 GMP
4(1990)
A(100) B(100) C(10000) D(100000)
100 10000 100000
≤3.5x103 ≤3.5x103 ≤3.5x105 ≤3.5x106
____
≤3.5x103 ≤3.5x105 ≤3.5x106 按操作性质
（Isolator）
（RABS）
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1、隔离器（ Isolator）
z 隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80年 代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全室控制
z 从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效的。因
此隔离器（Isolator）是最早出现的一种全封闭隔离
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2、无菌灌装环境控制
z 保证灌装环境无菌是关键 z 整个生产环境控制（全室控制） z 采用局部净化装置 z 提高灌装环境洁净度级别与无菌程度 z 如何应对现行的cGMP（current Good
Manufacturing Practice ）挑战？
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z 无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源
0 0 ≤2x103 ≤2x104
0 ≤2x103 ≤2x10４ 按操作性质
≤3.5x103
≤3.5x105 ≤3.5x106
____
பைடு நூலகம்2013-1-9
____
—— ____
≤1 ≤10 ≤100 ≤200
≤3.5 ≤17.8 ≤88.4
沉降菌（ф90皿 0.5h）（个／皿）
静态
≤1 ≤3 ≤10 ≤15
检查以及灵活进出装置，研发了一种新型隔离装
RABS与隔离器不
置：干预受限的屏障系统 RABS（Restrictive 同RABS装置不 是完全密封的而
Access Barrier System）
是通过形成核心区 域与背景区域的气 流屏障对其范围
内的无菌器起保护
z 这是20世纪90年代初由法国的一家设备生产商为作用
开式 RABS
闭式 RABS
自带空调机组
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被动型RABS 系统
开式 RABS
闭式 RABS
房间的空调机组
无自带空调机组
房间的回 风
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五、RABS的灭菌与监控
z 灭菌
对所有与产品直接接触部件必需灭菌，应采用
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1、制药方面
●无菌制剂生产的需求
国内洁净系统验证还处于静态过程，离CGMP要求的动 态过程还有距离。
无菌制剂（粉针包括冻干粉针、大小容量注射剂、抗
生素瓶水针），这些剂型的无菌生产区域设备来看，
操作人员繁多，主要从事装量抽查与调整、物料运送
和设备操作等，造成进入无菌室的人员多。
所以Rabs的产生 也是基于这些原因 的考量。
0 0 ≤2x103 ≤2x104
20 29 2900 29000
____
0 0 ≤2x103 ≤2x104
FDA (1991)
100 100000
____
≤3.5x103 ≤3.5x106
____
____
浮游菌 （个／m3）
静态
≤5 ≤100 ≤500
__
动态
____
≤1 ≤5 ≤100 ≤500
求。与其说CGMP是提高生产管理水平还不如说是改变
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生产管理观念更为准201确3-1-。9
HACCP：危害分析与关键控制点。是食品和饮料 安全及品质管理系统。
生产(加工)的一种控制手段；对原料、关 键生产工序及影响产品安全的人为因素进行分 析，确定加工过程中的关键环节，建立、完善 监控程序和监控标准，采取规范的纠正措施。
z 隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等 方面都存在不足
z 不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制
z 本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际
生产中却往往成了主要的污染途径，手套失效也很常
13
见的。这是致命的。 2013-1-9
2、干预受限的屏障系统（ RABS）
z 在保证隔离装置有效性的前提下，为便于消毒、
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各国GMP的空气洁净度级别和菌浓标准
空气洁净 ≥0.5μm微粒
名 称 度级别
(粒/m3)
≥5μm微粒 (粒/m3)
中国 GMP (2010)
WHO GMP (1992)
A(100) B(100) C(10000) D(100000)
静态
≤3.5x103 ≤3.5x105 ≤3.5x106 ≤3.5x107
经过验证的在位清洗与在位灭菌或能连续灭菌
转移与在位组装的离位灭菌，以能完成这一灭
菌过程。 一般采用过氧化氢（H2O2）（气化或雾化）
我所目前没有采用 在位清洗与灭菌 而是采用生产完 后拆卸转移灭菌 后再组装期间必 须使用层流车。
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RABS最佳灭菌方法VHP®技术
低温杀菌过程
Hydrogen Peroxide
关于无菌隔离系统
（Isolator 0r RABS）
苏净安泰 韩子红
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一、概 述 1、GMP对环境的要求
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cGMP中洁净度级别的划分
A级： 静态100级
动态100级
B级： 静态100级
动态10000级
C级： 静态10000级 动态100000级
D级： 静态100000级 动态按操作性质
（隔离化是药品、食品机械发展的方向）
z CGMP和HACCP的贯彻实施，使得RABS广泛应用成为可 能。
GMP：WHO制定的适合于发展中国家的药品生产管理规 范，处于初级阶段。偏重对生产硬件如生产设备的要 求，标准较低。
CGMP：动态药品生产管理规范。要求在产品生产和物
流的全过程都必须验证。侧重在生产软件上高标准要
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●无菌原料药生产的需要
无菌原料药生产的繁杂多变性决定了其设备的 非连续化、非标准化和非全自动化，因存在多 次转序而引发交叉污染、不能全封闭而引起粉 尘污染以及相连接装置不能可靠完成CIP（就 地清洗）／SIP（内部灭菌）。国外全密闭模 块式设计方案成为必须。
–单向流通 –气流屏障 –易于进入
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单向流
通过规定气流的速 度和换气次数来满 足对环境的控制
z 装置内无菌单向气流垂直于灌注生产流线方向， 气流速度可以控制，使无菌空气象活塞一样可以 连续地在装置内排除悬浮微生物且不断地更新。
z 在避免了完全密闭的同时，持续的单向流延长了 无菌条件的时间，即使富营养性的食品灌注也可 以连续生产72小时，中间不必停工进行清洗、消 毒作业。
才允许开门进入，先清洗、进行消毒灭菌和手套的泄
漏检测。屏障区所有的进出都有登记存储，以保证操
作具有良好的跟踪性能。
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这一点是应该注意 的平时容易忽
略。
四、RABS的形式
z 主动型RABS（自带风机） 开式和闭式
z 被动型RABS（不带风机） 开式和闭式
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主动型RABS 系统
动态
____
____
____
____ ____
____
≤0.125 ≤0.625 ≤6.25 ≤12.5
____
____
GMP对空气洁净的要求
● 动态
洁净室处于正常运行状态
● 空态
竣工后尚未安装工艺设备的状态
● 静态
工艺设备已运行，无人状态 工艺设备未运行，无人状态（我国取该种）
一般动态比静态的浓度高出５倍，我国的标准只有静 态要求，国外的标准动静两态都有要求。
– 最大程度的减少人自身的污染
– 减少无菌生产操作人员对产品的危害，
z 一般从四种途径出发寻求解决方法：
– 把人员从无菌环境隔离
– 限制人员对无菌产品的感染
– 不让人员进入无菌环境
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–
这三种方法的组合 2013-1-9
二、什么是无菌隔离系统？
无菌隔离系统（装置）
无菌环境隔离 无菌环境控制
隔离器 干预受限的屏障系统
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可干预
z 灌注生产线的心脏区域——无菌区，生产时只能通过 在灌装线的关键部位设置手套箱进行人为干预。其它 所有的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可 以通过外部的门进入。进入的操作人员不必经过严格 无菌处理。可进入干预，但严格受限。
z 当然通常情况下只有当进行整条灌注生产线的停产时
RABS
z RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传统 洁净室和隔离器之间的技术
z 是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室 而言，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对 产品、容器的污染。
z RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最
小，也可以在必要情况下进行人为干预的操作。可见
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屏障区
z 与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是 完全密闭的，具有一道由操作间正压控制的气 流屏障，称为屏障区。
z 无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向 流通的控制之下。屏障区是一个辅助的保护屏 障，有效阻挡外部污染，对无菌灌注容器起保 护作用，也方便了装置的清洁和维护作业。