b. 应用各种数据库设计合成路线 * 整体设计法: 整体设计法: 目标化合物 → 三维结构 → 数据处理 → 搜 索(从所选择的数据库中) → 修改 → 可能合成 从所选择的数据库中) 路线 * 分步设计法: 分步设计法: 先将目标化合物分解为结构单元, 先将目标化合物分解为结构单元,再按数据库提供的 信息,一步一步进行设计. 信息,一步一步进行设计.
20世纪60年代 Merrifield发展了固相合成 世纪60年代, (5)20世纪60年代,Merrifield发展了固相合成 技术. 技术. 20世纪70年代 Corey发展了手性合成理论和 世纪70年代, (6)20世纪70年代,Corey发展了手性合成理论和 方法. 方法. 1989年 Kishi合成了海葵毒素 合成了海葵毒素, (7)1989年,Kishi合成了海葵毒素,被称为是世 纪工程. 纪工程. 20世纪90年代 世纪90年代, (8)20世纪90年代,发展了组合化学合成理论和 技术. 技术.
推动有机合成的三件大事: 推动有机合成的三件大事: 1,尿素的合成(Wohler) 尿素的合成(Wohler) 2,有机化合物结构理论的建立 包括:碳的四价和成键和苯的结构(Kekule) 包括:碳的四价和成键和苯的结构(Kekule) 碳价键的正四面体构型(vaurHoff (vaurHoff) 3,碳价键的正四面体构型(vaurHoff)
有机合成是推动有机化学发展的永恒动力: 有机合成是推动有机化学发展的永恒动力:
有机化学家在解决有机合成问题过 程中,全面发展了有机化学: 程中,全面发展了有机化学:化学结构 理论,反应理论,合成方法, 理论,反应理论,合成方法,分离纯化 方法,结构鉴定方法等. 方法,结构鉴定方法等.
2. 有机合成发展历史
OHC
O O COOEt O COOEt O Cl
所有的起始原料确定后,再设计全合成路线.在 所有的起始原料确定后,再设计全合成路线. 实施合成时, 实施合成时,可以采用逐步合成法或片段组合法进 行合成. 行合成.
(3)计算机辅助有机合成路线设计 a. 化学信息学和化学信息数据库 与有机合成有关常用数据库: 与有机合成有关常用数据库: * 现有化学品数据库 * 有机化学反应数据库 * 合成方法和转化数据库 * 合成方法参考文献库 * 保护基团数据库 HO
OH
Me O O
OH
HO
Me
Me
OH O OH
海葵毒素
OH HO
有结构兴趣的非天然产物的合成
3.有机合成方法学 3.有机合成方法学
好的合成反应的评价标准: 好的合成反应的评价标准: (1)高的反应产率 (2)温和的反应条件 (3)优异的反应选择性,包括化学选择性, 优异的反应选择性,包括化学选择性, 区域选择性和立体选择性等 (4)易于获得的反应起始原料 (5)尽可能是化学计量反应向催化循环反应发展 (6)对环境污染尽量少
1856年得到色泽能与天然染料茵红和靛蓝媲美的苯胺紫. 1856年得到色泽能与天然染料茵红和靛蓝媲美的苯胺紫. 年得到色泽能与天然染料茵红和靛蓝媲美的苯胺紫
合成了第一个箐染料(照相软片的增感剂) 合成了第一个箐染料(照相软片的增感剂)
重要的天然染料茵红(2a)和靛蓝(3b) 重要的天然染料茵红(2a)和靛蓝(3b)的工业化合成 (2a (3b
n C15H31
CHO
R2 R3
R1 (CH3)3CCO2H,Ti(OPr)4 OH CH2Cl2, 20 C
R2 O R3
R1 OH
4,有机合成方法研究进展
合成策略及理论 逐步合成法( elongation) (1)逐步合成法(Stepwise elongation)和 片段组合法 (Fragment condensation) 合成一个复杂的大分子化合物,可以采用两 合成一个复杂的大分子化合物, 种合成途径: 种合成途径:
生物技术在有机合成中的应用
随着现代生物技术发展, 随着现代生物技术发展,生物技术在有机合成中 的应用越来越引起人们的重视.毫无疑问, 的应用越来越引起人们的重视.毫无疑问,生物技术 不可能代替传统的有机合成技术,但是, 不可能代替传统的有机合成技术,但是,生物技术的 引进,将大大扩展人们的视野, 引进,将大大扩展人们的视野,丰富了有机合成的内 容.
两种多肽合成策略比较
(合成一个多肽a-b-c-d-e-f-g-h) 肽链逐渐增长法 片断组合法 gh ab cd ef gh fgh abcd efgh efgh abcdefgh defgh cdefgh bcdefgh abcdefgh 产率: a7 (a8-1) a3 = alog28 (8为多肽中氨基酸残基数目)
H2 N
O O
O
OH OH OH HO OH Me OH OH OH OH OH OH HO OH O OH OH OH OH HO O Me HO OH OH OH OH OH OH OH O OH OH OH HO OH
C129H223N3O54, 分子量2680 2680, 分子量2680, 64个手性中心 个手性中心, 64个手性中心, 可能的异构体是271 可能的异构体是271
Example: Noyori等将烯丙基和烯丙氧羰基作为 Noyori等将烯丙基和烯丙氧羰基作为 保护基团用于32mer 43mer和60mer的脱氧核 32mer, 保护基团用于32mer,43mer和60mer的脱氧核 酸的合成:烯丙基用于核苷键磷氧键的保护; 酸的合成:烯丙基用于核苷键磷氧键的保护; 而烯丙氧羰基则用于碱基氮的保护. 而烯丙氧羰基则用于碱基氮的保护.
a.从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法 a.从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法; 从起始原料开始一步一步进行合成的逐步合成法; b.先合成若干片段, b.先合成若干片段,最后将各个片段连接成目标分子的 先合成若干片段 片段组合法. 片段组合法. * 在实际的合成中,采用何种策略,则需要进行具体的 在实际的合成中,采用何种策略, 分析.例如: 分析.例如: 多肽合成可以选择肽链逐步增长法, 多肽合成可以选择肽链逐步增长法,即氨基酸残基是 一个一个依次加上去的.另一种是片断组合法, 一个一个依次加上去的.另一种是片断组合法,即先合 成一些小的肽段,然后再将小肽段偶联成多肽. 成一些小的肽段,然后再将小肽段偶联成多肽.
酶学方法
基本原理:某些酶在适当的条件下, 基本原理:某些酶在适当的条件下,具有较广的底 物适应性,可以催化非天然底物的反应. 物适应性,可以催化非天然底物的反应. 主要反应类型:水解反应,氧化还原反应, 主要反应类型:水解反应,氧化还原反应,缩合反 重排反应等. 应,重排反应等. 特点:反应条件温和,副反应少, 特点:反应条件温和,副反应少,具有优异的立体 或区域选择性. 或区域选择性.
1917年 Robinson合成了托品酮 合成了托品酮. (2)1917年,Robinson合成了托品酮.开创了系统 的有机合成方法, 的有机合成方法,反应机制和化学结构关系等 的研究.并第一次开设了有机合成课程. 的研究.并第一次开设了有机合成课程. (3)20世纪50年代NMR技术开始应用于有机化合物 20世纪50年代NMR技术开始应用于有机化合物 世纪50年代NMR 结构测定. 结构测定. 20世纪50-70年代 Woodward合成了利血平 世纪50 年代, 合成了利血平, (4)20世纪50-70年代,Woodward合成了利血平, 胆甾醇,维生素B12和红霉素等, B12和红霉素等 胆甾醇,维生素B12和红霉素等,将有机合 成发展到前所未有的水平. 成发展到前所未有的水平.
CO2 CH3 CO2 CH3 CO2 CH3
(3)立体选择性 包括: 包括: (1)顺反异构的选择性; (1)顺反异构的选择性; 顺反异构的选择性 (2)对映面的选择性等. (2)对映面的选择性等. 对映面的选择性等
[Ph3AsCH2CHO] Br CH3(CH2)14CHO
+
-
K2CO3,THF Et2O (3:7)
有机合成概述
应用化学系 叶非
参考书目: 参考书目: 1,黄宪 陈振初编著 2,李良助 林垚等编著 3,顾可权 林吉文编著 4,张滂 有机合成进展 科学出版社 1992年04月第 1992年04月第1版 月第1 有机合成化学 有机合成原理和技术 有机合成化学 化学工业出版社 1983年12月第1版 1983年12月第 月第1 高等教育出版社 1992年05月第1版 1992年05月第 月第1 上海科学技术出版社 1987年02月第1版 1987年02月第 月第1
几个基本概念的解释
(1)化学选择性: 化学选择性: 试剂对不同官能团的选择性反应. 试剂对不同官能团的选择性反应. (2)区域选择性: 区域选择性: 试剂对于一个反应体系的不同部位的进 攻,也可以是对两个处于不同位置的两个完 全相同官能团的选择性进攻.例如: 全相同官能团的选择性进攻.例如:
OAc (1 ) OAc Br n + NaCH(CO2CH3 )2 (3 ) Mo(CO)6 CH3 O2 C Br n Br (Ph3 P)4 Pd (2 ) CH3 O2 C n OAc n DMF CH3 O2 C
拆分法(Disconnection (2)拆分法(Disconnection approach)
拆分法是为了解决复杂有机分子全合成的合成路 线设计发展起来的一种合成设计理论. 线设计发展起来的一种合成设计理论 . 它的基本思 想是将目标化合物分子拆分成一系列片段, 想是将目标化合物分子拆分成一系列片段 , 应用化 学反应知识, 学反应知识 , 确定每一个片段相对应的起始原料和 化学反应.例如: 化学反应.例如:
5. 有机合成的展望
与生命科学相结合的有机合成化学 含意: 含意: (1) 有机合成选择生命科学中的重要物质作 为合成对象. 为合成对象. (2) 把生物方法用于有机合成. 把生物方法用于有机合成. (3) 二者巧妙结合产生一些全新的分支领域. 二者巧妙结合产生一些全新的分支领域.