在“基因决定论”的背后，隐藏着一个重要的、长期以 来争执不休的问题： 环境的作用能否改变个体的遗传特性， 并传递给下一代? 这种被称为“拉马说”(Lamarckism) 的观点一直被正统的生物学家拒之门外。但现实的生命世界 又一次次地把这个话题送到研究者的视线内。
瑞典一个科学家小组曾在2002年11月发表了一项研究， 他们的统计结果表明， 对于生于1890- 1920年的瑞典男 人的孙辈而言，如果其祖父在青少年期间吃得很好， 那么 孙辈因糖尿病而死亡的概率就很高；如果其祖父是在饥饿中 长大的．那么孙辈死于心脏病的机会就很少。也就是说，祖 父辈的饮食状态影响到了孙辈的健康状态。
研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控
着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。
表观遗传学
1. 表观遗传：基因的DNA序列不发生改变的情况下，基 因的表达 水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。
2. 表观遗传学：研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗 传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门 新兴的遗传学分支。
white 基因vs. 转座子
PEV: 位置效应斑
Paramutation
•
副突变是指一个等位基因可以使其同源基因的转录产生稳定可遗传
变化的途径。
•
副突变（Paramutation）首次于上个世纪50年代在玉米中被发现，
后在其他植物和真菌中被发现，它是一种不符合法则的遗传形式。大多
数情况下，孟德尔的遗传定律（该定律认为基因对中的等位基因独立遗
从这个例子可以得到这样一种结论：个体在发育和生 长过程中获得的环境影响。被遗传给了后代。从这里可以 引申出一个更根本的问题：什么决定基因。大自然(环境) 如此丰富多彩、如此变化不停，很难想象，对于一个开放 的复杂生命系统，不会打上它的烙印。也许这是一个“先 有鸡还是先有蛋”的进化论问题，但不论怎样，基因不会 代表一切，更不能决定一切。
传）都是对等的。但副突变是具有同一位点的两个等位基因之间的相互
作用，它导致其中一个等位基因发生一个可遗传的变化。
Paramutation
1. 分子机理一(Pairing model)：染色体发生交联， 使得等位基因受到影响；
Paramutation
2. 分子机理二(RNA-mediated trans-induction of chromatin)：RNA参与调控
蛋白质的序列来揭示功能的保守性，并 发现新的规律。
DNA双螺旋
基因的结构
基因：可遗传
1. 遗传的基本功能单位 2. 基因由DNA编码 3. 一个基因编码一条蛋白质 4. 基因序列的改变可能导致功能及表型的
改变 基因型(Genotype) -> 表型(Phenotype)
人类基因组计划
1. 搞清楚人类基因组的DNA碱基的内容和顺序 2. 编码区(编码蛋白的DNA序列)：占基因组的 <2% 3. 非编码区：功能？ a. 非编码RNA：具有调控功能 b. 重复片段：维持基因组的结构？ c. 转座子
(Transposon) 4. 染色质重塑(Chromatin remodeling) 5. 伪基因(Pseudogene)
DNA甲基化
基因印记
• 概念：
或称亲本印迹（parent imprinting）
是指基因组在传递遗传信息的过程中，通过基因组 的化学修饰（DNA的甲基化；组蛋白的甲基化、 乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片 段被标识的过程。
雌性的一条X染色体完全失去活性
DNA甲基化
SAH, S-adenosylhomocysteine; SAM, S-denosylmethionine
S-腺苷酰-L-甲硫氨酸
S-腺苷-L-高半胱氨酸
三、表观遗传概学的研述究内容：
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
Rudolf Jaenisch
1. Dnmt1chip/-: Dnmt1的表达量为正常小 鼠的10%；
2. 低甲基化 3. Dnmt1chip/-小鼠出生体重为正常的70% 4. 80%的小鼠4-8个月内产生淋巴瘤 5. 癌基因c-myc表达量异常增高
表观治疗
1. DNA甲基化抑制剂 (1) CpG岛的异常甲基化：癌症发生早期 (2) 小分子抑制剂：特异性不高 (3) 研究前景：选择性抑制甲基化，激活保护性基因 2. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (1) 组蛋白的乙酰化酶(HATs)：增强转录因子活性 (2) (2) 组蛋白的去乙酰化酶(HDACs)：减弱转录因子活
基蛋因白转质录的后 翻的 译调 后控 修饰
基组因蛋组白中的非甲编基码化、RN乙A 酰微化小RNA
（组m蛋iR白N的A）其他修饰 反义RNA 内非含组子蛋、白核的糖共开价关修等饰
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(一)基因选择性转录表达的调控
1. DNA甲基化(DNA Methylation) 2. 基因印记(Genomic Imprinting) 3. DNA甲基化与转座子的稳定性
基因印迹使基因的表达受到抑制，导致被 印迹的基因的生物功能的丧失。
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染色质重塑
染色质(Chromatin): 染色体上高度致密 的部分，通常不表达基因
（二）基因转录后的调控
1. 非编码RNA 2. MicroRNA 3. Antisense RNA 4. Riboswitch RNAs
Antisence
Riboswitch RNAs
主要定位于基因的5’非转录端附近，能 够感知代谢物并调控基因表达
3. 蛋白质的翻译后修饰
1. 组蛋白的甲基化和乙酰化——Static 2. 组蛋白的其他修饰——Dynamic 3. 非组蛋白的共价修饰
组蛋白共价修饰
四、表观遗传学与遗传学
1. 表观遗传学是经典遗传学的补充和进一步的发展； 2. 拉马克的进化学说: (1) 用进废退 (2) 获得性遗传 3. 表观遗传学仅见于真核生物中 4. 遗传模式： (1) 稳定模式 (2)(2) 结构遗传模式 (3)(3) 染色质标记模式
• 1996年G.D.Penny等发现X染色体的Xq13.3区段有一个 X失活中心( X-inaction center，Xic)，X-失活从Xic区 段开始启动，然后扩展到整条染色体。
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X
染 色 体 失 活 过 程 模 式 图
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X-chromosome inactivation
• 特点：
基因组印迹依靠单亲传递某种性状的遗传信息，被 印迹的基因会随着其来自父源或母源而表现不同， 即源自双亲的两个等位基因中一个不表达或表达很 弱。
不遵循孟德尔定律，是一种典型的非孟德尔遗传， 正反交结果不同。
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正
Igf-2 Igf-2 正常小鼠
遗传印迹
交
反
♀ Igf-2m
X染色体失活
• 1961年M.F.Lyon就提出了关于雌性哺乳动物体细胞的 两条X染色体中会有一条发生随机失活的假说，并认 为这是一种基因剂量补偿的机制。以后的研究表明在 给定的体细胞有丝分裂谱系中，有一条X染色体是完 全失活并呈异染色质状态，而在另一个细胞谱系中同 一条X染色体又可以是活化的且呈常染色质状态。
性 (3) 抑制去乙酰化：增强转录保护性基因 (4) 对特异性要求不高
六、国际人类表观基因组计划
1. The Human Genome Project: provides the blueprint for life, but the epigenome will tell us how this whole thing gets executed. 2. Human epigenome project: DNA methylation (1) 不同组织、细胞 (2) 不同发育阶段 (3) 正小鼠
♂Igf-2m Igf-2m 矮小型小鼠
交
Igf-2 Igf-2 正常小鼠
Igf-2 Igf-2m 正常小鼠
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Igf-2m Igf-2 矮小型小鼠
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遗传印迹
• 由正反交实验可以看出：
印迹基因的正反交结果不一致、不符合孟 德尔定律。
小鼠 Igf-2 基因总是母本来源的等位基因 被印迹，父本来源的等位基因表达，因此 是母本印迹。
• 克隆动物未老先衰 • 同卵双生的双胞胎虽
然具有相同的DNA序 列，却存在表型的差 异和疾病易感性的差 异
• 组织特异性基因的表 达
• 复杂疾病的发生
• 单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因 是片面的，往往事倍功半，对于某些疾 病甚至可能永远找不到答案。
• 随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入
3. 特征: (1)可遗传；(2) 可逆性；(3) DNA不变
4. 表观遗传学的现象： (1) DNA甲基化 (2) 组蛋白修饰 (3) MicroRNA (4) Genomic imprinting
…
遗传信息
1. 遗传编码信息：提供生命必需蛋白质的 模板
2. 表观遗传学信息：何时、何地、以何种 方式去应用遗传信息
(1) DNA的甲基化：CpG位点，>5,000万 个
(2) 组蛋白修饰：组蛋白密码(Histone code)
二、表观遗传学的发展历史
1. 1942年，Conrad Hal Waddington提出现代 Epigenetics的概念，认为基因型通过一些“偶然 的、不确定的机制”决定了不同的表型 2. 1941年，Hermann J. Muller发现Position