第1 类溶剂:指已知可以致癌并被强烈怀疑对 人和环境有害的溶剂, 其残留量必须控制在规 定的范围内; 第2 类溶剂:指无基因毒性但有动物致癌性的 溶剂; 第3 类溶剂:指对人体低毒的溶剂。在无需论 证的情况下, 残留溶剂的量不高于0.5% 是可 接受的, 但高于此值则须证明其合理性; 第4 类:尚无足够毒理学资料的溶剂。
表1

药品中常见的残留溶剂及限 度
第一类溶剂（应该避免使用）
溶剂名称 英文名 限度（ppm) 苯 Benzene 2 四氯化碳 Carbon tetrachloride 4 1，2－二氯乙烷 1,2-Dicloroethane 5 1，1-二氯乙烯 1,1-Dichloroethene 8 1，1，1－三氯乙烷 1,1,1-Trichloroethane 1500
残留溶剂测定方法
干燥失重：专属性差 GC法(普通)：首选方法 顶空进样法 直接进样法 HPLC法：例如测定吡啶 离子色谱法：测定N-甲基吡咯烷酮 气质联用
有机溶剂残留量测定方法分类
1.直接进样法 适用范围：沸点高溶剂或受热不易分解样品。 优点：简便、无需专用设备，绝对进样量大。 缺点：污染进样口及柱子，溶剂峰响应大，样 品分解产物或溶剂杂质峰可能影响测定，对 溶剂的纯度要求高。
5000 5000
甲酸乙酯
Ethyl formate 5000
第三类溶剂（GMP或其它质控 要求限制使用）
甲酸 Formic acid 5000 正庚烷 Heptane 5000 乙酸异丁酯 Isobutyl acetate 5000 乙酸异丙酯 Isopropyl acetate 5000 乙酸甲酯 Methyl acetate 5000 3－甲基－1－丁醇 3-Methyl-1-butanol 丁酮 Methylethyl ketone 5000 甲基异丁基酮 Methylidobutyl ketone 5000 异丁醇 2-Methyl-1-propanol 5000 正戊烷 Pentane 5000 正戊醇 1-Pentanol 5000 正丙醇 1-Propanol 5000 异丙醇 2-Propanol 5000 乙酸丙酯 Propyl acetate 5000
国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多 不规范之处 原因 ：时间短、经验少、对本质认识不够， 对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导 原则内涵领会不深刻 本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题， 使研究更科学、更规范。
各国药典中残留溶剂测定收载情况
USP35版—— Chemical Tests / <467> Residual Solvents 185 EP7.0版—— 2.4.24. Identification and control of residual solvents ChP2010年版——附录Ⅷ P 残留溶剂测定法
当合成路线涉 及此类溶剂时 合成化学发展水平 判断使用 是否合理合理源自不合理严格控制残留量 替代研究
临床研究前 临床研究期间 产品上市后
确定何种溶剂需进行研究的原则
意义和目的
• 保障临床用药安全，控制产品质量
与其他方面研究工作密不可分
• 进一步验证工艺控制的合理性 • 为确定合理可行的质量标准提供数据支持
第二类溶剂（应该限制使用）

N,N-二甲氧基乙酰胺N,N-Dimethylacetamide 1090 N,N-二甲氧基甲酰胺N,N-Dimethylformamide 880
1，4－二氧六环 1,4-Dioxane 380 2－乙氧基乙醇 2-Ethoxyethanol 160 乙二醇 Ethyleneglycol 62 甲酰胺 Formamide 220 正己烷 Hexane 290 甲醇 Methanol 3000 2－甲氧基乙醇 2-Methoxyethanol 50 甲基丁基酮 Methylbutyl ketone 甲基环己烷 Methylcyclohexane 1180
2.顶空进样法（Headspace Analysis) 2.1 静态顶空技术 2.2 动态顶空技术（吹扫捕集法） 适用范围：沸点低溶剂或样品本身对测定有影响。 优点：在较低温度下进行，避免组分分解；减少溶解 样品的溶剂量和样品本身对色谱系统的干扰和污染， 增加色谱柱的寿命。 缺点：需要特定的顶空进样装置，成本较高，对沸点 较高的溶剂检测灵敏度不够，一般多应用于沸点 100℃以下的溶剂。
药物中有机溶剂的引入
研究对象：原料药/辅料、制剂 原料药/辅料：合成过程中引入 包括：
• 作为合成原料或反应溶剂引入 • 作为反应副产物引入 • 由其他合成原料或其他溶剂带入
制剂
• 各种成份（原料药、辅料）带入 • 制剂制备过程中引入 制剂制备过程中引入（缓、控释微丸包衣过程使用 有机溶剂；难溶性药物固体分散 ）他克莫司溶于无水乙醇和二 氯甲烷中分散。
第二类溶剂（应该限制使用）
溶剂名称

英文名
浓度限度（ppm)
乙腈 Acetonitrile 410 氯苯 Chlorobenzene 360 氯仿 Chloroform 60 环己烷 Cyclohexane 3880 1，2－二氯乙烯 1,2-Dichloroethene 1870 二氯甲烷 Dichloromethane 600 1，2－二甲氧基乙烷 1,2-Dimethoxyethane 100
第三类溶剂（GMP或其它质控要 求限制使用）
溶剂名称 英文名 浓度限度 乙酸 Acetic acid 5000 丙酮 Acetone 5000 甲氧基苯 Anisole 5000 正丁醇 1-Butanol 5000 仲丁醇 2-Butanol 5000 乙酸丁酯 Butyl acetate 5000 叔丁基甲基醚 tert-Butylmethyl ether 异丙基苯 Cumene 5000 二甲亚砜 Dimethyl sulfoxide 乙醇 Ethanol 5000 乙酸乙酯 Ethyl acetate 5000 乙醚 Ethyl ether 5000 （ppm)
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中 间体进行控制，结果需符合ICH相关规定 • 当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测 结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时， 可不对终产品进行控制。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的 可能性，建议：
以上药典方法是残留溶剂研究的重要参考依据
ICH 指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会议 ( International Conference of Harmonizition ICH ) ICH 将药品生产及纯化过程中常用的69 种有 机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为4 类。
残留溶剂分类
药物中有机溶剂残留量的测定
残留溶剂（Residual Solvent）
定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅
料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除 的有机溶剂。（Organic Volatile
Impurities）
研究的性质：杂质研究的范畴
国内外主要相关指导原则和文件
第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测 第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂 进行研究。
确定何种溶剂需进行研究的原则
研究原则：
• 第四类溶剂 若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不 使用 注意中间体的处理，尽量除尽 根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的 检测方法进行检测和控制 注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属， 若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。
5000
第四类溶剂（尚无足够毒理学资 料）
溶剂名称 英文名 1，1－二乙氧基丙烷 1，1－Diethoxypropane 1，1－二甲氧基甲烷 1,1-Dimethoxymethane 2，2－二甲氧基丙烷 2,2-Dimethoxypropane 异辛烷 Isooctane 异丙醚 Isopropyl ether 甲基异丙基酮 Methylisopropyl ketone 甲基四氢呋喃 Methyltetrahydrofuran 石油醚 Petroleum ether 三氯乙酸 Trichloroacetic acid 三氟乙酸 Trifluoroacetic acid
若国家标准中未控制残留溶剂，建议根据起始原料 的制备工艺，对可能存在的残留溶剂一并在终产品 中进行控制。 如果采用尚未批准的原料药、化工中间体等作为 起始原料，建议根据起始原料的制备工艺，对可 能存在的残留溶剂一并在终产品中进行控制。
9质量标准建立
附录中无限度规定和未收载的有机溶剂: 如在药物的制备过程中使用到了这类溶剂， 建议药物研发者尽量检索有关的毒性等研 究资料，关注其对临床用药安全性和药物 质量的影响。
• ICH Q3c 杂质：残留溶剂的指导原则 • FDA：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual Solvents • EMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances • 化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
思考的出发点
• 有机溶剂的毒性 • 产品的合成工艺
确定何种溶剂需进行研究的原则
EMEA
• 第一类溶剂：不宜使用。一旦作为起始原料、溶 剂，或者反应副产物，或者由其他溶剂带入时， 残留量需符合ICH相关规定。 • 残留量控制方法：随引入情况不同而不同