磺酰脲(SU)类 ，如：格列美 脲；非磺酰脲 类如瑞格列奈
α-肾上腺素受 体拮抗剂，如 ：咪格列唑
升血糖素 样肽一 1(GLP-1）
该类药物可与胰腺β-细胞 上的调整蛋白(也称SU受体
）结合，特异性阻滞胰岛 β-细胞上ATP敏感性钾通道
，使膜去极化，促使电压 依赖Ca2+通道开放，引起 胞浆内Ca2+浓度升高，从
• Ⅱ型糖尿病(NIDDM）治疗的长期目标是长期稳定血糖使其 处于正常水平，防止各种并发症。理想的血糖水平是3.35.6mmol/L，餐后血糖水平不超过10mmol/L[6]。目前常用 食疗，口服降糖药或胰岛索治疗，见表1。
表1：Ⅱ型糖尿病的治疗途径
药物类别
作用机理
药物效果与副作用
胰岛素 （INS） 分泌促 进剂
• 基于上述优点,第二代酶-抑制剂筛选模型是一种行之有效的筛选方法。虽
然早已有从人胰腺和唾液中成功分离纯化出α -淀粉酶的报道,但由于其材 料来源有限,无法形成规模化生产,价格极其昂贵。因此,近年来的以淀粉、 蔗糖、麦芽糖为底物的酶-抑制剂筛选模型所使用的α -淀粉酶大多为猪胰 型酶,蔗糖酶、麦芽糖酶等,其他α -葡萄糖苷酶大多来源于酵母。猪、酵母 的遗传型存在的差异造成它们所表达的酶也必然有差异。这一事实使该筛 选模型无法做到与糖尿病患者体内情况完全一致,也无法直接评价α -GI的 体内药效,最终还需要高血糖动物做药理试验研究。
葡萄糖氧化法
• 以淀粉、蔗糖、麦芽糖等α -葡萄糖苷酶直接水解物为底物的筛选模型的具
体筛选过程与以PNPG为底物的筛选模型基本相同,只是所用底物不同。
• 具有以下优点: (1)具有PNPG底物筛选模型的经济、快捷,可在体外进行筛
选等优点; (2)筛选得到的α -GI靶向作用具体,作用机制确切。α -淀粉酶 、蔗糖酶、麦芽糖酶等α -葡萄糖苷酶是体内碳水化合物消化吸收的关键酶 ,其作用底物分别为淀粉、蔗糖、麦芽糖等。如果一种物质抑制α -淀粉酶 水解淀粉、或抑制蔗糖酶水解蔗糖、或抑制麦芽糖酶水解麦芽糖,则该物质 就具有相应酶抑制活性;如果同时具有2种或2种以上的酶抑制作用,则该物 质就具有2种或2种以上相应酶的抑制活性; (3)与PNPG底物筛选模型相比, 假阳性率较低。另外,这种筛选模型还具有定向筛选的特点。
减慢胃肠道排空及对营养 物质的吸收，也可能是减 少食物诱发的胰高血糖素 释放。
能降低餐后高血糖，改善组织对INS的 敏感性，如增强INS与其外周组织受体 的亲和力，降低胰岛素抵抗，促进葡萄 糖的摄取和利用。
目前处于Ⅲ期临床研究中。
药物类别
作用机理
药物效果与副作用
NO合成 酶抑制 剂
如氨Байду номын сангаас基胍
能选择性地抑制诱导型一 氧化氮合酶(NOS），阻止 白细胞介素-1(IL-1）诱导 的胰岛素分泌不足，减轻 糖尿病引起的血管机能障 碍。
• 临床观察统计证实，糖尿病并发症高发是造成死亡的主要 原因，其死亡率也上升到继心脑血管病，肿瘤之后的第三 位。糖尿病因其病因的复杂，并发症多，治愈率低，成为 国内国际一大医学难题，被世界卫生组织(WHO）称为不死 的癌症。世界卫生组织发布的统计数字表明，2000年全球 共有1．5亿糖尿病患者(2型糖尿病患者占90%以上，其中 我国现有糖尿病患者2000多万人，仅次于美国，居全球第 二），预计到2025年将突破3亿[3，4]由于糖尿病患者的大 量增加，糖尿病的治疗已经成为全球性的卫生保健问题。
血糖浓度高时刺激胰岛素分泌，但在低 血糖期则不会，可以使葡萄糖水平和餐 后胰岛素反应正常化，其缺点是必须注 射，而长期皮下注射可降低体重。
药物类别
作用机理
药物效果与副作用
胰岛素 增敏剂
噻唑烷二 本类药因能增强胰岛
酮类化合 素的作用，纠正糖及
物，如曲格 列酮、罗格 列酮
脂质代谢异常，降低 空腹及餐后血糖井能 改善高糖毒性，治疗
高血糖动物筛选模型
• 思路:首先构建高血糖动物模型,然后将待筛样品注射或灌胃该动物模 型,通过观察动物血糖浓度的变化评价该样品的药效作用大小,最后进 行作用机制和作用靶位的研究。其主要包括四氧嘧啶、肾上腺素、氨 基葡萄糖等所致的动物高血糖模型和原发性糖尿病小鼠(NOD小鼠)模 型。
• 采用该筛选模型筛选药物的突出困难是:实验周期长,耗资大[15]、化 合物用量大、难度大,无法做到同时进行上百种中草药或其成分筛选, 更不能阐明其作用的有效成分及作用特定靶点。但具有检测方法比较 深入细致、结果相对可靠等优点。因此基于高血糖动物模型的方法不 太适合大量筛选的要求,但可用于进一步的生物活性验证。
3. 不同来源的α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖 米格列醇 伏格列波糖
陆生动植物 海洋生物
天然产物或微生物 发酵产物为母体,通 过化学半合成的方 法
3.1 微生物来源
• 阿卡波糖
• 1977年，德国拜尔公司在游动防线(Actinoplanes)SE50，SE82 和SE18的代谢产物中提取出近似低聚糖(寡糖）的抑制α-葡萄糖 苷酶活性物质[20]。经过深入研究，德国拜耳(Bayer）公司1990 年在欧洲和拉丁美洲推出了第一个α-葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡 波糖(Acarbose），商品名拜糖平[21，22]。
• 这一筛选方法的建立为α -GI的体外筛选奠定了基础,被公认对α -GI 的研究具有里程碑式意义。筛选过程经济、快捷,并可进行体外直接筛 选,因此,这一筛选模型特别适用于α -GI的初步筛选。
• 由于该模型只能筛选到对麦芽糖酶有强活性的抑制类药物,无法筛选 到同时对α -淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶等α -糖苷酶具有抑制作用的 α -GI,更是无法直接评价筛选得到的降糖物质在体内的药效作用。因此。 该方法筛选得到的α -GI假阳性率高、体内外活性差异较大或体内活性 低、临床效果不理想。
它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一 定水平。此类药物对Ⅰ，Ⅱ-型糖尿病 均适用。可以单独使用，也可与磺酰脲 类，双胍类或胰岛素联合使用，减少后 者用量。其主要的不良反应为腹部不适 ，胀气，排气等消化道反应。
双胍类，如： 二甲双胍
胰岛淀粉蛋白 类似物
主要通过增强外周组织糖 的无氧酵解，增加组织细 胞对糖的利用。抑制肝糖 原异生及肝糖生成，抑制 或延迟肠壁细胞对葡萄糖 的摄取从而降低餐后高血 糖。
作用机理
药物效果与副作用
脂肪分解增强和长链 脂肪酸氧化加速，可 使葡萄糖氧化减弱及 糖原异生增加，这是 餐后血糖升高的原因 之一，游离脂肪酸分 泌增强则是胰岛素抵 抗的主要因素。该类 药物用于改善肥胖症 患者的脂肪代谢。
治疗糖尿病性肥胖症方面也发 挥着重要作用。但有文献报道 Orlistat可能与直肠
主要缺点是短期和长期不良反 应的发生率较高，而且用一种 生长因子进行长期治疗的做法 尚存疑问。
胰岛素 及其类 似物
如赖 脯胰
调节糖代谢，弥补机体胰 可弥补机体胰岛素分泌不足，
岛素不足。
但长期使用使胰岛机能钝化，
产生依赖性。
2.α-葡萄糖苷酶抑制剂 2.1 α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理
主要成分是淀粉，麦芽糖和蔗糖。 淀粉和蔗糖(双糖）均不能直接被肠 壁细胞吸收。
小肠上皮绒毛膜刷状缘上的α-葡 萄糖苷酶的作用
• 2.2 α-葡萄糖苷酶抑制剂的筛选方法 2.2.1 PNPG法[17] 2.2.2 葡萄糖氧化法[18，19] 2.2.3 高血糖动物筛选模型
PNPG法
• 以PNPG为底物测定中草药提取物或降糖活性成分对α -葡萄糖苷酶抑 制活性大小,从中草药中筛选强活性降糖活性因子是目前最常用、最经 典的筛选方法。
癌的产生有关。
钒化合物， 钒酸盐化合物在体内 钒的过氧化物还是氧钒的有机
如：麦芽酚 外均有类似于INS的特 配合物口服后都具有降糖能力
氧钒
性，在脂肪组织和骨 。不过，其较低的胃肠道吸收
骼肌刺激葡萄糖吸收 率限制了它们进一步的临床研
，糖原合成和葡萄糖 究。
氧化酵解，减少食物
吸收。
药物类别
作用机理
药物效果与副作用
而增加胰岛素分泌和释放 。
降血糖活性较好，口服吸收快，但可引
发低血糖，粒细胞减少以及心血管等不 良反应。
有靶受体阻滞作用亦能抑 制胰岛细胞上ATP敏感性钾 通道，胰岛细胞上亦有咪 唑啉结合位点。
使空腹血糖和餐后血糖降低，不良反应
有腹泻、腹胀等，此类药还可引发高血 压，故其应用受到一定限制。
GLP-L由肠道L-细胞合成并 分泌，进餐时由肠道释放 ，本品断裂物可强有力地 促进INS分泌。
1.糖尿病及其治疗
1.1 糖尿病的分类
• 胰岛素依赖型糖尿病(I型) 约占糖尿病患者的10%
• 非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型) 约占90%
1.2 糖尿病的治疗 • I型糖尿病是由于胰岛受损或先天缺陷引起的，对这类患
者只能通过补充胰岛素（如肌肉注射或口服）的方式加以 治疗，但久用此类药物会加速胰岛组织的老化，损害身体 各种器官，诱发并发症。
时不引起体
重增加及低血糖而受 人注目。
β3-受体激动 剂，如：乙 醇胺类和苯 氧丙醇胺
类药物
β 3-受体主要参与机 体的脂肪分解和产热 过程。β 3-受体激动 剂可明显减少白色脂 肪组织，并促进棕色 脂肪组织的产热过程 ，从而减轻体重，增
加脂肪组织的胰岛素 受体数，改善高血糖 及高胰岛素血症，对 肥胖型糖尿病作用效
α-葡萄糖苷酶抑制剂
陆彩鹏 11101054
内容
引言
• 糖尿病(DM，Diabetes Mellitus）是一种多病因的代谢疾 病，其特点是餐后高血糖，餐后高血糖是由于胰腺的β 细胞分泌的胰岛素减少或胰岛素敏感性的降低所引起的， 高血糖能进一步抑制胰腺分泌胰岛素，减少胰岛素调节外 周组织葡萄糖吸收的能力，伴随因胰岛素(Insulin）分泌 及作用缺陷引起的糖，脂肪和蛋白质代谢紊乱[1]。随着患 糖尿病时间的延长，导致眼、肾、神经、血管和心脏等组 织器官的慢性并发症，以致最终发生失明、尿毒症、脑中 风、心肌梗塞等，最后危及生命[2]。