❖ 关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？
辅料相容性研究
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❖ 指导原则
辅料用量大：原料药/辅料=1：5， 辅料用量小：原料药/辅料=1：0.25
1：0.05
物理混合 物理混合
【考察】 1、影响因素试验条件（强光、热、湿），时间10天？更长？ 2、加速试验40℃/75%RH%，1个月？
【注意】以原料药、辅料作为对照组 如果选择的是最新国外说明里未出现的辅料时，
合法来源和相关证明性文件；质量可以满足制剂生产和质量控制的要求。
❖ 辅料选择的一般原则
符合药用要求；不应与主药发生不良相互作用； 根据制剂需要选择必要的辅料。
❖ 详细调研辅料理化性质外，还需注意：
已上市产品的给药途径，该给药途径下辅料的安全性？ 有无更好辅料代替？(眼科抑菌剂硫柳汞对角膜上皮细胞损伤较大。) 各给药途径下合理用量范围 用量是否超出常规？用量有无可靠依据？
仿制制剂的处方工艺研究
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目录
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1 前言 2 仿制制剂处方工艺研究的基本思路 3 处方研究及案例分析 4 制备工艺研究及案例分析 5 总结
前言
仿制制剂处方工艺研究的主要问题
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处方设计研究不充分
关键工艺环节 缺乏研究及有效控制
工艺难于放大
新注册办法实施 相关指导原则
提升药品质量------仿制药处方及工艺研究的重点
如该处方不采用，进行详细的处方研究。
案例分析：复方巴布膏剂（申请本地化生产）
【处方工艺】辅料种类、用量，生产工艺同国外公司
【主要问题】变更了辅料的供货来源，辅料来源和质量均与
进口产品不同，未进行充分的比较和验证研究：
本品与国外产品体外透皮试验比较研究，
也没有与国外产品质量比较研究（如贴剂的特征指标：
粘附力等）。
处方研究及案例分析
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❖ 在被仿制品处方中辅料种类明确，用量、规格未知 分析处方合理性，如合理，进行用量筛选优化研究； 如该处方不采用，需进行详细的处方研究； 应尽获取全面的资料，对不合理的进行改进。
案例分析：硫辛酸注射液 德国进口，说明书中辅料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇
（60年代处方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。
辅料相容性研究是必要的。
处方筛选和优化
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❖ 制剂基本性能评价 ------设计试验（如比较法、正交设计等）进行最佳选择 ------考察指标：影响质量和稳定性的关键项目，关注制剂 的个性指标考察
仿制药处方工艺研究的基本思路
基本思路1：研究一般原则及方法同 《化学药物制剂研究基本技术指导原则
》
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1、加强处方研究 提高原料药和辅料 的质量控制；
重视处方设计，选 择关键考察项目进 行筛选和优化。
2、加强制备工艺研究 工艺选择和设计应充分 考虑工业化放大生产的 可行性。
关键工艺环节及工艺参 数控制→→工艺验证
【查找原因】工艺与国外产品基本一致，包衣设备不一致， 本地：普通包衣机；国外：高效包衣机 结果：干燥效果差而影响片剂水分含量，导致加速试
验中杂质增加快，与国外产品稳定性出现差异。
仿制药处方工思路3： 研究确定的仿制药处方和工艺应可以实现 工业化生产，质量符合相应要求，工艺和 质量稳定。
80年代修改处方： 乙二胺盐被氨基丁三醇盐代替，除苯甲醇，降低丙二醇 用量（最终取消了丙二醇） 新处方制剂极大提高了局部耐受性； 工艺改进：控制注射用水中氧含量，充氮气。
国内仿制产品------采用60年代已被淘汰的处方？
处方研究及案例分析
★ 被仿制品处方未知
继续进行考察
确定处方
筛选优化后确定处方
案例分析
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❖ 某药物薄膜衣片 本地化生产
【处方】微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠等，同国外处方 【工艺】普通湿法制粒工艺，同国外公司 【主要问题】稳定性与国外产品存在差异
经40℃/RH75%加速6个月，三批样品有关物质增加 幅度较国外产品高，1批样品杂质A达0.62%（﹥0.5%） 明显高于国外产品。
❖ 选用辅料的基本原则 符合注射用要求； 在可满足需要的前提下种类及用量尽可能少； 尽可能采用注射剂常用辅料。
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况： 使用国外公司生产，并且已经在国外上市注 射剂中使用，但未正式批准进口的辅料 申请临床：暂不要求提供《进口药品注册证》， 须提供该辅料国外药用依据、相应质 量控制资料如质量标准及检验报告， 能提供SFDA进口受理情况更好。 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。
仿制药处方工艺研究的基本思路
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❖ 基本思路2：可获得部分或全部被仿制品处方、工 艺信息时？
▪ 可获得被仿制品详细处方组成 ▪ 可获得被仿制品详细制备工艺（方法、参数）
对比和验证研究 原料药质量、辅料来源、规格等能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 生产设备、关键过程控制能否一致？ 如不一致，需考察变更的影响 药物溶出/释放行为，或体内吸收和疗效有关的 重要理 化参数或指标是否保持一致？
相容性：药物与辅料间，不同辅料间
注射剂原辅料的质量控制
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❖ 采用已批准上市的注射途径原料药， 如采用非注射途径的，应对原料药精制并制定内控标准。 重点关注： 精制工艺选择依据，详细精制工艺及其研究资料； 精制前后的质量对比研究资料。
杂质研究《化学药品杂质研究技术指导原则》 内控标准：重点是在原标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制 必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理
★处方及制备工艺的设计和选择应充分考虑制 剂工艺与生产放大过程的可衔接性
★重视工艺过程关键环节的研究，制定有效的 过程控制方法
★工艺验证及放大的研究
处方研究及案例分析
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❖ 可获得被仿品详细处方 首先分析处方的合理性，如处方合理，进行对比和验证
研究，确定使用；
如调整辅料用量，进行筛选优化研究。
处方筛选和优化
进行处方设计
处方设计
来源、质量控制要求 处方组成考察
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处方组成的考察------原辅料
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❖ 调研原料药的理化性质和生物学性质
理化性质、粒度、晶型、溶解度、固态/液态下对光、热、湿、氧等的稳定 性、杂质情况等； 生物学性质、药代特性、生理环境下稳定性等。
❖ 原料药的选择及质量控制