甲磺酸阿帕替尼简介
目录
一、药物简介 二、研发历程
临床前研究简述 Ⅰ期临床研究简述 Ⅱ期临床研究简述 Ⅲ期临床研究简述
三、安全性及管理策略 四、逆转多药耐药机制
药物简介
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦® 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内
与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效
退化
现有肿瘤血管系统1–3
抑制
新生血管生长1–3,8
抗通透性
现存血管系统11–13
持续提高缓解率4–7
持续控制肿瘤生长8–10
减少胸水和渗出液2,3,11,14–20
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 2. Jain RK. Nat Med 2001; 7(9):987-990. 3. Margolin K. Curr Oncol Rep 2002; 4:20-28. 4. Hu L, et al. Am J Pathol 2002; 161(5):1917-1924. 5. Kaya A, et al. Respir Med 2004; 98:632-636. 6. Des Guetz G, et al. Br J Cancer 2006; 94:1823-1832. 7. O'Byrne KJ, et al. Br J Cancer 2000; 82(8):1427-1432. 8. Yuan A, et al. Int J Cancer (Pred Oncol) 2000; 89:475-483. 9. Escudier B, et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.
VEGFR通路是最重要的血管生成通路
血管生成
淋巴管生成
Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18..
VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
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Phase III
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
细胞能量异常
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
基因组不稳 定性和突变
无限复制
持续 血管生成
促进肿瘤 的炎症
侵袭& 转移
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
完成临床前药理 毒理IND资料
I期临床研 究完成
II期肺癌研究 III期（胃癌） III期（胃癌）
启动
研究启动
研究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
Pre-clinical
Phase I
Phase II
阿帕替尼: 胃癌、贲门癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）
18. O’Connor JPB, et al. Clin Cancer Res 2009; 15:6674-6682. 19. Prager GW, et al. Mol Oncol 2010; 4:150-160. 20. Ribeiro SCC, et al. Respirology 2009; 14:1188-1193. 21. Watanabe M, et al. Hum Gene Ther 2009; 20:598-610. 22. Bellati F, et al. Invest New Drugs 2010; 28:887-894. 23. Huynh H, et al. J Hepatol 2008; 49:52-60. 24. Ninomiya S, et al. J Surg Res 2009; 154:196-202. 25. Bergers G, Benjamin LE. Nat Rev Cancer 2003; 3:401-410. 26. Kim KJ, et al. Nature 1993; 362(6423):841-844. 27. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. 28. Ferrara N, et al. Nat Med 2003; 9(6):669-676. 29. Inoue M, et al. Cancer Cell 2002; 1:193-202. 30. Melnyk O, et al. J Urol 1999; 161:960-963.
VEGF与肿瘤的关系
VEGF增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生 VEGF增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用 VEGF具有招募调节性T细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应
Hira Lal Goel et al. Nature Reviews Cancer. 2013;13(12):871-882.
细胞能量异常
抵抗 细胞死亡
基因组不稳 定性和突变
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管 侵犯
种植
明显 转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，通透性 和生存，在血管发生和血管生成中 起首要作用。
VEGF与VEGFR-2相结合通过激活
RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径 ，使转录因子激活或降解其mRNA使 蛋白失活，从而表达其活性。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号 转导，抑制肿瘤组织新血管生成
2007年4月经CFDA批准，获得临床研究批 件（批件号2007L00842）
阿帕替尼研发历程
药理毒理 获得I期临床批件 获得II/III期临床批件 研究开始
II期（胃癌）研究完成
获批上市
2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10