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c-kit FGFR-1
FLT-3
阿帕替尼1
70 2 -537 420 >10000 --
IC50（nM）*
索拉非尼2 舒尼替尼3
--
2
90
10
--
17
--
8
68
--
580
--
58
--
帕唑帕尼4
10 30 47 84 74 ---
IC50：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度
正相关 无关/负相关
正相关
VEGF高表达降低早期腺癌患者的生存
病人生存率 (%)
100
80
60
40
20 p=0.0002
0
0
12
VEGF-A-negative tumours‡ (n=39)
VEGF-A-positive tumours‡ (n=46)
24
36
48
60
72
84
Time (months)
IC50±SD (µM) 25±7.1 44±2.8 14±2.8 16±1.4 67±4.2 16.8±3.2 4.5±1.7 2.7±1.0
Data on file.
临床前研究证实艾坦的有效性
抑制肿瘤血管芽生
阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用
Data on file.
临床前研究证实艾坦的有效性
甲磺酸阿帕替尼简介
目录
一、药物简介 二、研发历程
临床前研究简述 Ⅰ期临床研究简述 Ⅱ期临床研究简述 Ⅲ期临床研究简述
三、安全性及管理策略 四、逆转多药耐药机制
药物简介
甲磺酸阿帕替尼化学结构式
通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦® 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内
70 2 -537 420 ->10000
Hu-Lowe DD, Zou HY, Grazzini ML et al. Clin Cancer Res. 2008 Nov 15;14(22):7272-83.
与同类小分子TKI相比, 阿帕替尼 对VEGFR-2具有高度选择性
作用靶点
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β
完成临床前药理 毒理IND资料
I期临床研 究完成
II期肺癌研究 III期（胃癌） III期（胃癌）
启动
研究启动
研究结束
I期临床研究启动
II期（胃癌）研究启动
II期（肝癌）研究启动
Pre-clinical
Phase I
Phase II
阿帕替尼: 胃癌、贲门癌 阿帕替尼 : 肝癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 肺癌（II期完成，III期已在开展） 阿帕替尼 : 乳腺癌（II期完成），结直肠癌（II期完成）
VEGFR2 在血管内皮激活的下游 效应包括细胞增殖，迁移，通透性 和生存，在血管发生和血管生成中 起首要作用。
VEGF与VEGFR-2相结合通过激活
RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径 ，使转录因子激活或降解其mRNA使 蛋白失活，从而表达其活性。
Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)
细胞能量异常
抵抗 细胞死亡
基因组不稳 定性和突变
持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关
肿瘤前期
无血管期
恶性肿瘤
血管形成 开关开启
肿瘤生长
肿瘤血管化
血管 侵犯
肿瘤细胞 侵犯血管
静息 微转移
远端器官种植
明显 转移灶
继发血管形成
血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段
Clin Oncol,2001;19:1207-1225.
阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强
阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用
细胞株 A549 SK-OV-3 HT-29 MDA-MB-468 Swiss 3T3 Flt1/NIH
KDR/N1H3T3 HUVEC
表型 EGFR1高表达 ErbB2高表达 c-Kit、PDGFR中表达 EGFR1高表达 PDGFR高表达 VEGFR1高表达（转染） VEGFR2高表达(转染) VEGFR2高表达(转染)
VEGFR通路是最重要的血管生成通路
血管生成
淋巴管生成
Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18..
VEGF-VEGFR传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控。
VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。
Phase III
血管生成是肿瘤生长的关键机制
血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一
细胞能量异常
持续的 增殖信号
逃避 生长抑制
避免 免疫摧毁
抵抗 细胞死亡
基因组不稳 定性和突变
无复制
持续 血管生成
促进肿瘤 的炎症
侵袭& 转移
Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.
抑制血管腔生成
细胞株
人脐静脉血管内皮细胞 （HUVEC)
IC50±SD (µM) 2.7±1.0
Data on file.
10. Dickson PV, et al. Clin Cancer Res 2007; 13:3942-3950. 11. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550. 12. Miller K, et al. N Engl J Med 2007; 357:2666-2676. 13. Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005; 65:671-680. 14. Mabuchi S, et al. Clin Cancer Res 2008; 14:7781-7789. 15. Wild R, et al. Int J Cancer 2004; 110:343-351. 16. Mesiano S, et al. Am J Pathol 1998; 153(4):1249-1256. 17. Willett CG, et al. Nat Med 2004; 10(2):145-147.
VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达
在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子
肿瘤类型
肺癌 直肠癌 乳腺癌
血管形成因子
VEGF bFGF PD-ECGF
VEGF bFGF PD-ECGF
VEGF bFGF PD-ECGF
与预后差的相关性
正相关 正相关/无关
正相关
正相关 正相关/无关 正相关/负相关
内 Ferrara N, Kerbel RS. Nature. 2005 Dec 15;438(7070):967-74. Review.
阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性
作用靶点
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 PDGFR-β c-kit FLT-3 FGFR-1
IC50（nM） 阿帕替尼
靶向VEGF/VEGFR的策略包括： —— 减少有活性的VEGF的游离浓度； 破坏VEGFR信号系统