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阐述药物代谢研究与药物设计及结构修饰的密切联系,介绍药物代谢和活性代谢产物研究在前体药物设计、化合物结构改造或引入合适基团及硬药和软药开发等方面的作用。
关键词:药物代谢;前体药物;代谢产物;药物设计;结构修饰中图分类号:R969.1;R914.2 文献标识码:A 文章编号:1001-5094(2002)02-080-07Drug Metabolism Research for the Design and Structural Modification of DrugsA J i-ye, W AN G Guang-ji(Center of Metabolism and Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,N anjing210009,China)接受日期:2002-02-02Abstract:Many impo rta nt info rmations on drug tra nsfo rm atio n in structure and g ro up can be provided from drug metabolism research w hich is helpful a nd v aluable for the desig n a nd structural modification of drugs.In this paper,the role of the studies o n drug m etabo lism a nd pha rmaco logical activ e m etabolites in prodrug desig n,m odificatio n of compound,introductio n of proper g roup a nd desig n of soft drug s a nd ha rd drugs w as review ed.Key words:Drug metabolism;Prodrug;M etabo lite;Drug desig n;Structural modifica tio n 设计活性高、选择性强、毒副作用小、应用广泛的新药不但是药物设计人员孜孜以求的目标,也是临床用药发展的需要。
在新药设计中,很多优秀药物并不是完全新型结构的化合物,而是通过对先导化合物或老药结构进行合理改进或修饰而开发出来,它们往往具有更理想的理化性质或者药动学性质,或者膜透过性增强、吸收和生物利用度提高,或者具有靶向作用,选择性提高,毒副作用减弱。
对药物结构进行修饰时,常常需要掌握药物代谢的规律,如药物代谢部位、代谢酶种类、代谢形式和途径、代谢产物等,药物代谢研究可以为结构修饰提供参考或依据,对于发现疗效更好、作用更强、毒副作用更低的新药物具有重要的实际意义。
本文就药物代谢研究与前体药物、靶向给药、软药和硬药的设计及结构修饰、药物活性代谢产物研究与新药发现等作一论述。
1 药物代谢的一般规律药物进入体内后主要以两种方式消除:一种是不经代谢而直接以原型药物排出体外;另一种是被体内酶代谢后以代谢物的形式排出体外。
药物的代谢与其结构和基团密切相关。
药物进入体内后一般经历两步代谢反应:第一步反应称为Ⅰ相反应,主要发生氧化、还原、水解等,其催化酶为细胞色素P450酶,该酶主要分布在肝脏和小肠中,此外在心、肺、肾和脑等组织也有少量分布;第二步反应称为Ⅱ相反应,在此反应中药物或其代谢物与内源性的物质结合后排出体外,催化Ⅱ相反应的酶较多,主要有葡萄糖醛酸转移酶、谷光甘肽-S-转移酶、N-乙酰基转移酶、磺基转移酶等。
2 药物代谢的基本类型药物代谢反应的基本类型可分为氧化、还原、水解和结合四种。
在氧化反应中,常常发生芳胺化合物对位、邻位、侧链的氧化和N-脱甲基、N-氧化以及S-氧化等,如乙酰苯胺经对位氧化为乙酰氨基酚、氯环嗪经N-脱甲基形成去甲氯环嗪、氯丙嗪的S-氧化等。
在还原反应中,常发生芳香族硝基化合物还原、偶氮和烯的还原等。
如苦味酸经硝基还原为苦氨酸、百浪多息经偶氮还原为磺胺。
发生水解反应的药物常有酯与酰胺基团,如乙酰水杨酸水解为水杨酸、乙酰替苯胺水解为苯胺。
而含有羟基、羧基、(亚)氨基、硫醇基等基团的药物常常发生Ⅱ相结合反应,即与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等结合,如乙酰氨基酚可与葡萄糖醛酸或硫酸形成结合物、吗啡易与葡萄糖醛酸结合。
3 前体药物的设计3.1 起全身作用的前体药物前体药物的设计思想就是利用药物在体内或组织内经水解或氧化代谢,形成活性产物而发挥作用。