药剂学分类系统与溶出度试验的关系
申请豁免生物等效性试验，还应考虑： 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； 且辅料中不能加入表面活性剂； 活性成分应为宽治疗指数药物； 同一制剂不同规格的速释制剂； 对于第二至第四类药物，在研究了溶出度试验基础 之上，一般均应考虑在质量标准中拟定溶出度检查 项。
溶出介质的选用与配制
建议采用多条溶出曲线对产品的内在品质进行评价。选取原则如下： 【普通制剂】 (1)酸性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、5.5～6.5、6.8～7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8和 水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.0或1.2、4.0～4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.0或1.2、6.0、6.8和水； ； 【调释制剂】 pH值分别为1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达。如确有必要，应 提供充足的理由。 选择依据：参比制剂在规定的时间内平均溶出率均可达85％以上时，则 选取溶出速率最慢的介质。参比制剂在规定的时间内平均溶出率均达不 到85％，则选择溶出速率最快的介质
高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0～ 8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。 当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比 ，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性 药物成分被认为具有高渗透性。BCS指南最初建议将 吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。然 而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药 物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
溶出介质的选用与配制
难溶性药物制剂如何确定表面活性剂的用量： 例如：吐温-80的浓度应从0.01％、0.1%、0.5%和 1.0%(w/v)依次递增。增加时在任何一个介质中，参 比制剂在规定的时间内平均溶出率达85％以上，则 设定该介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研究用 最低浓度。而如果递增至最高浓度时，参比制剂在 规定时间内平均溶出率均仍达不到85％，则设定溶 出速率最快介质中的吐温-80浓度作为溶出度试验研 究用浓度。
药物体内作用情况
人体内消化道各器官的pH值
胃酸随年龄变化统计表
药品疗效的优劣主要表现
1．一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都 会有一定的疗效和作用，即有效性广。 2．一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一 部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部 分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者）， 有效性低。 出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人 ，生物不等效。
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
对于第一类药物（如磷酸氯喹、盐酸氯喹、硫酸氯 喹），如果该药品的普通制剂在进行溶出度研究时， 在转篮法/100 转或桨板法/50 转的条件下，可在多 pH 值溶出介质中（至少四种以上）具有15分钟溶出 量均不低于85%的特性，则可考虑向国家相关部门申 请豁免生物等效性试验；且在质量标准中仅考虑进 行崩解时限的控制。
感悟名言
我们已经走得太远，以至于忘
记了为什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦（1883～1931）
现状问题
（1）如何使市场上不同厂家生产的同一品种药品对 于任何患者均具有相同的生物等效性？ （2）如何促进药品制剂工艺的提高与改良，从而完 善药品内在品质、提高疗效？ （3）如何能够更有效、便捷地去保证众多的仿制药 品具有与原研厂家产品相同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与临床试验时的 药品具有相同品质、相同生物利用度？
溶出度试验装置与试验条件
篮法和桨法是目前通用性最强、耐用性最高、仪器最为普及 的法定溶出方法，因此，建议首选该两法，不推荐使用非法 定或非标准溶出（释放度）装置。 中国药典收载的第三法 —— 小杯法是对于小规格固体制剂 ，当采用紫外法检测无法满足测定要求时，从第二法衍生改 良而得，截至目前仅我国收载。但该法对于某些活性成分， 由于无法满足溶出度试验漏槽条件的要求，故建议在新产品 溶出度研究与拟定上尽量勿采用该法。尤其是在仿制原研制 剂或欲做出口制剂时，仍采用经典的篮法和桨法。因目前， 随着HPLC仪器的普及，采用加大进样量的手段是完全可满足 此类制剂测定方法学验证要求。
溶出介质的选用与配制
pH值 1.0-2.2 3.8 溶出介质 盐酸溶液 醋酸盐缓冲液
4.5
5.5
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
5.8
6.8-8.0
醋酸盐或磷酸盐缓冲液
磷酸盐缓冲液
溶出介质的选用与配制
盐酸溶液 制备一系列不同pH值的溶出介质时， 取规定量的盐酸置1000ml量瓶中，用水稀释至刻度 、摇匀、即得。
药品疗效的优劣判定
溶出度试验决策树
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶 解性和渗透性，将药物划分成以下四类：
第一类药物：高溶解性 高渗透性
第二类药物：低溶解性 高渗透性 第三类药物：高溶解性 低渗透性 第四类药物：低溶解性 低渗透性
药剂学分类系统与溶出度试验的关系
学习谢沐风-溶出度 （一）
2013年3月27日
主要内容
★谢沐风介绍 ★溶出度研究现状及意义
★生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系
★溶出度试验装置与试验条件
★溶出介质的选用与配制
★质量标准的拟定
工作经历
★ 1998年~至今 在上海市药检所化学室工作。经历 了 “1998年~2002年的强仿期”和“2003~2006仿 制药疯狂期” ★ 2003年8月 ~ 2004年2月 赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当 于我国中检所化药室）进修。 ★ 2008年11月~ 2009年1月 借调至中检所起草2010年版药典《溶出度试验 指导原则（新增）》
溶出度试验装置与试验条件
例如：即便是1.0mg小规格制剂在1000ml溶出介质中，仅有 20%的溶出量，即浓度为0.2ug/ml，采用以下手段亦是完全可 满足方法学各项指标验证要求的。 加大进样量浓度至100～200μl；色谱峰成“尖峰”状， 积分将更加准确、精密度自然提高；选择末端强吸收处波长 作为检测波长，以加大响应值。 在实际检测中在转篮法的检测上注意气泡即可！因为气泡 的存在，对于桨板法和样品本身的影响应是微乎其微的！ 同时，因桨叶厚度和溶出杯几何形状对溶出结果均有一定 的影响，所以应尽量避免使用厚度差异较大的桨叶以及半球 形底部差异较大的溶出杯进行研究比对试验。
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣主要表现
药品疗效的优劣判定
体外一致→体内多数情况一致、BE试验成功率高！ 体外不一致→体内多数情况不一致、BE试验成功率 低！ 体内一致、即BE试验成功→并不意味着仿制制剂临 床疗效就一定与原研制剂相当，因BE试验是采用年 轻男性、是人体的最佳状态、故有其局限性！ 体内不一致、即BE试验失败→则肯定会在体外的某 个溶出度条件下呈现显著性差异。关键在于体外溶 出度研究的深度！
溶出介质的选用与配制
磷酸盐缓冲液 各pH值的磷酸盐缓冲液的配制方法见表。即将 250ml 0.2mol/L磷酸二氢钾试液加至1000ml量瓶中 ，加入表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液，用水 稀释至1000ml，即得。
质量标准的拟定
1．溶出介质的选择 在系统全面的研究论证基础之上，对于拟订入质量标准中溶出介质 的选取依据建议可从以下几个方面予以考虑： (1) 在该介质中最终溶出量应达85%以上； (2) 依据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理pH值； (3) 能在一定程度上反映体内外相关性的介质； (4) 最能体现制剂间彼此差异的介质； (5) 最能反映生产工艺变化、偏差的介质； 对于肠溶制剂或缓控释制剂，可拟定试验过程中采用不同pH值的溶 出介质。 如确定以水作溶出介质，应谨慎处置并做充分验证。因水的pH值和 表面张力会因来源不同而改变，且在试验过程中也可能由于药物的 影响或者溶解入二氧化碳而有所改变。因此，只有验证了其相关变 化对药品溶出特性没有影响时，才可用水作溶出介质。
������
溶出介质的选用与配制
醋酸盐缓冲液—2mol/L醋酸溶液。取120.0g冰醋酸 用水稀释至1000ml。 —pH3.8醋酸盐缓冲液。将0.67g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液22.6ml并用水稀释至1000ml。 —pH4.5醋酸盐缓冲液。将2.99g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液14.0ml并用水稀释至1000ml。 —pH5.5醋酸盐缓冲液。将5.98g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液3.0ml并用水稀释至1000ml。 —pH5.8醋酸盐缓冲液。将6.23g醋酸钠用水溶解。 加入2mol/L醋酸溶液2.1ml并用水稀释至1000ml。
质量标准的拟定
2．取样时间点与限度的拟定 对于普通制剂，建议以第一次出现溶出量均在85%（或90%）以上的 两时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一时间点作为 质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限 度。如第一时间点为20分钟，由于其不为刻钟的整数倍，一般同法 顺延至30分钟。 对于调释制剂，溶出度应至少设定三个取样时间点：第一点是为避 免“突释”，故应设定为试验1-2小时后或溶出量相当于标示量2030%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出 量约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常 为药物溶出量超过80%时间点。任何一点的拟定范围建议勿超过标 示含量的20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过10%，除非体内 特征能够显示出相应的重现性和可接受性。
解决方案-溶出度研究
目的：保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较 高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能 具有相同的生物等效性; 手段：对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细 致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出 度试验来评价和提高体内生物利用度。 结果：通过对溶出度（释放度）试验的严格要求， 大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究 ；提升了药品的内在品质和临床疗效！