如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
(7) HPLC法测定时取样量1~2ml即可。对于小规格难溶性
药物，可考虑取出后无需过滤，直接臵于液相小瓶、放臵 0.5小时后进样即可。 因为在取样点位臵处，吸取这么小体积携带出辅料的可 能性极小，即便有少量存在，静臵后使其沉淀，就不会影响 到测定，更不会堵塞色谱柱。
若直接观察，各时间点差异均在10%以内，则可断定ƒ2 因子大于50。
卡马西平片的四条溶出曲线
公布标准批号的意义
尼群地平片的四条溶出曲线
法莫替丁片的四条溶出曲线
阐述仿制 药意义！
“错落有致”与 “溶解度”相一致
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
(1-1) 投样方式（桨板法） 采用每间隔固定时间（如30秒）投样。
(2) 尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/ 肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况； 二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定， 省略了紫外测定要求吸收度值在0.20~0.80间、样 品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。

如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
(3-1) 采用短色谱柱 市售有2~5cm长、粒径5~10μm的短分
对于f2因子计算时间点数据精密度的规定

精密度的优劣说明均值是否具有代表性： （注意非测定时间点、而是计算时间点）
<对于原研制剂> 以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均应 不得过10%。
若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速。
析柱、
(3-2) 提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成
分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出
介质体积通常为900~1000ml），在此条件下，存在的微量
杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而
言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。
加入最终溶出量为89%
1、四等分，在原研制剂的溶出曲线上寻找 22.25%、
44.5%、66.75%的最相近的溶出时间点。 2、三等分，在原研制剂的溶出曲线上寻找 29.66%、 59.33%的最相近的溶出时间点。 采用以上时间点以及89%溶出的时间点比较因子。
(1-2) 滤头/针筒的取用
建议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。
第1份样品抽取10~20ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤
液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、 1~2ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接 收集。
如何准确、快捷、高效地测定大批量溶出度样品
差异比较大，在排除测定误差之后，调整溶出条件，分别是
转速以及介质，如果无论如何调整都不起效的情况下，可测 定关键点的溶出区间，自制样品相关点溶出只要落在此区间 内即可。操作起来可能存在问题，具体问题具体分析。
(4) 柱温升高至40~50℃。色谱柱最高承受温度为80℃，在
60℃以下操作没有问题。
(5) 流速亦可根据柱压提高至1.5~2.0ml/min。
(6) 进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。 100μl~500μl皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩 短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。采用 10%溶出量验证精密度。

有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时 决不允许添加。 <表面活性剂种类> 阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点
放宽溶出试验参数的“最极端条件”
装臵：桨板法 转速：100转 加入表面活性剂：3.0%浓度
引申至创新药：在以上条件下，如仍难以有任何一个介质
达85%以上溶出量，则建议慎重考虑，放弃研发！（说明
仿制药研发的必由之路 → “殊途同归”
生物利用度 相同
90%
生物利用度
体外多条溶出曲线
相同
体外多条溶出曲线
不同 处方/辅料/制剂工艺 相同 原研药 处方/辅料/制剂工艺
仿制药
仿制药研发是否成功的评价
● 首先测定原研品的多条溶出曲线 ● 仿制药研发进程：小试 → 中试 → 放大 以上每一步骤样品的多条曲线均应与原研 品一致，直至放大生产到一定规模、连续三 批（每批10万片或今后最大生产规模的 1/10），即宣告“仿制成功”！
这是比石头还坚硬的药物！）
体外溶出曲线比较的具体操作

原研制剂曲线类型
<参比制剂15分钟溶出量达85%以上时（前提50转）> ★ 无需采用f1和f2因子比较。 ★ 仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上。
★ 强调:无需关注5、10分钟、20/30分钟溶出量，但需测定。
体外溶出曲线比较的具体操作
对于本身变异性较大的品种，n应增至12~18。 <对于仿制制剂>
如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待 优化、工艺尚未稳定。
体外溶出曲线比较的具体操作
<f1因子和f2因子的判定标准> f1因子应介于0~15；f2因子应至少大于50。 <f2因子数值与溶出量差值的关系>
比较时间点溶出量平均差异 ƒ2因子临界值 2% 83 5% 65 10% 50 15% 41 20% 36
如果药物在某中介质中溶出太低，无法达到85%的情况，
谢沐风的理论是，需要调整溶出条件，使其达到85%以上再
进行比较。 我的想法是，只要此介质中溶出稳定，rsd合格，只要 自制溶出和参比制剂溶出匹配即可，无需调整。
特殊事项
对于某一介质中参比制剂溶出不稳定
如果参比制剂在某种介质中溶出不稳定，批内以及批间
【缓/控释制剂】
pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 ＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

溶出介质配制方法：
(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。 各国药典对缓冲盐溶液的浓度有特殊的要求。 (2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采
用超声法（盐的溶解方式亦如此）。
(3) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性 考察，以确保试验数据的准确测定。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

对原研制剂的剖析：
<对于测定时间点> 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、 90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可 为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、 12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为 85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 <对于结束时间点> 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质 中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

对原研制剂的剖析：
<装臵与转速> 片剂：桨板法/50转起始。
胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。
<溶出介质> 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如样品浓度过低，可采用加大进样量至50~500μl。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

对原研制剂的剖析： <试验参数的放宽>
在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时， 首选加表面活性剂方式：浓度以0.01％(w/v)为起点、按照1、 2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。

但当精密度差、必须提高精密度才能使溶出均值更具代 表性时，采用提高转速至75~100转方式。
采用f1和f2因子比较法。
F1 因 子 计 算 公 式
f 1
R T
t 1 t
n
t
R
t 1
n
100
t
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。
F2 因 子 计 算 公 式
f 50l og 2 1 100 n 2 ( R T ) t t i 1 n

原研制剂曲线类型
<参比制剂在15~30分钟内溶出量达85%以上时>
☺ 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时 间点。（根据溶出量等分原则选择5或10min） ☺ 对应于参比制剂平均溶出率分别为60％和85％两个时 间点，两者平均溶出量差均在〒15%范围内；
< 参比制剂在30分钟后达85%以上时>
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。
n对于计算结果的贡献尤甚！
f2因子计算时间点的选择
(1) 溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间
点仅能选取一个。 (2) 普通速释制剂选取3~4个、缓控释制剂选取3~5 个时间点。 (3) 时间点的选择以溶出量尽可能等分为原则。
f2因子计算时间点的选择
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤
<对原研品/参比制剂 样品批号的遴选> 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测 定，观测溶出曲线波动情况。

<对仿制制剂样品的要求>

生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10 含量与参比制剂的差值应在5%以内。

<对测定样品数的要求>
理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚 至可以更少（预试验时）！主要有统计学参数确定。
如何运用溶出曲线剖析原研品的实施步骤

至少四种溶出介质：