抗凝和溶栓治疗的实验室监测更多相关新闻时间:2009-6-10 14:46:32,点击:92 （一）抗凝治疗的监测1．肝素，并发出血率平均为7-10%1）APTT—首选指标；肝素用量<5000—10000U/24h，不测；10000U/24h，APTT延长至正常值的1.5—1.7倍；20000—30000U/24h，使APTT较正常值延长1.5—2.5倍。

这样即可取得最佳抗凝疗效，又无严重的出血风险。

2）血浆肝素浓度检测：在APTT为正常对照值的1.5—2.5倍，血浆肝素浓度为0.2—0.5U/ml时，这是肝素治疗的最佳选择。

2．口服抗凝剂：由于应用剂量过大或个体的耐受性不同，口服抗凝剂的出血发生率可达7.1—20.5%。

PT为首选指标，使PTR维持在正常对照值的1.5—2.5倍（或INR值在2.0—3.5），若>2.0时，出血发生率为22%；若<2.0 时，出血率为4%。

（二）溶栓治疗的监测溶栓治疗的主要并发症是出血。

据统计，轻度出血的发生率为5—30%，重度出血为1—2%，致命性脑出血的发生率为0.2—1.1%，常用以下试验作为监测的指标。

1）Fib、TT、和FDP监测：持续应用溶栓药物，如链激酶（SK），尿激酶（UK）和组织性纤溶酶原激活剂（t-PA）等，可置机体处于高纤溶状态，当Fib低于1.5g/L，TT超过正常对照3倍，FDP超过400ug/L时，其临床出现并发症增加3倍。

因此，目前多数作者认为，维持Fib在1.2—1.5g/L，TT在正常对照值的1.5—2.5倍，FDP在300—400ug/L时最为合适。

2）凝血酶—抗凝血酶复合物（TAT）监测：Gulba(1991)报道，在溶栓开始治疗的120分钟内，血浆TAT小于6ug/L。

在鉴别血管持续开通和未通溶栓治疗的敏感性和特异性分别为62.5%和93.8%，故TAT也可以作为观察溶栓治疗疗效的指标。

用以溶栓治疗的实验室监测指标试验参考值允许范围用途优球蛋白溶解时间＞120分钟30～60分钟纤溶酶活性筛选凝血酶时间1 6～18秒大于参考值5倍100秒反映Fbg减少、FDP增多指标纤维蛋白原定量2～4克／升0．5～1克／升血浆纤维蛋白＜10毫克／升＞2000克／升纤维蛋白和纤维蛋白原降解降解产物(FDP) （溶栓后2小时）产物，是纤溶亢进指标血浆D—二聚体＜0.5毫克／升16～30毫克／升6小时血栓被溶解的直接证据2．5～2.7毫克／升24小时为纤维蛋白降解产物纤溶酶原(PLG)活性80％～120% 2小时＜50％48小时恢复正常纤溶酶前体α2-抗纤溶酶（α2－AP）活性80％～120％2小时＜50% 天然存在pl抑制剂，纤溶酶形成指标抗凝与深栓治疗的实验室监测及其应用评价蔡晓红王鸿利王学锋临床上治疗血栓病的药物主要分为以下几类：（1）抗凝剂；（2）溶栓剂；（3）抗血小板药物既有达到防止血栓形成，又不至于引起出血等并发症，选择相应指标并及时进行实验室监测具有重要意义。

现就其有关近况予以综述。

抗凝治疗的监测抗凝剂主要有肝素（普通肝素和低分子量肝素）、口服抗凝剂、重组水蛭素（hirudin，γ-HIR）等，其作用是降低凝血因子的血浆浓度或阻止凝血因子的激活，从而降低血液的凝固性或高凝状态，以预防血栓的形成或阻止血栓的发展。

1．普通肝素：普通肝素既非肝分肝素（unfraction heparin，Ufh），是通过增强抗凝血antithrombin，AT）活性来发挥抗凝作用。

监测的目的是为了调整剂量而防止出血。

主要监测指标如下：（1）活化的部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）：本试验简单、敏感、快速和实用，是目前各国在普通肝素监测中的使用最广的指标。

自1972年Basu等进行血栓预防的研究，明确了肝素治疗时APTT范围（APTT达到正常对照值的1.5~2.5倍）以来，这一标准在科研和临床实践中被证明是有并效的，并被广泛沿用至今。

一般小剂量肝素可以不作监测，中等剂量肝素和大剂量肝素必须监测，使APTT达到上述范围。

近年，一项OASIS-2试验的结果显示，对无ST段升高的急性冠状动脉综合征的患者实施静脉滴注肝素治疗，并规律地监测APTT能够明显减少心绞痛事件的复发和出血的风险。

将APTT有效治疗范围值为60~100s是切实可行的[1]。

（2）血浆肝素浓度的相关性并不令人满意。

这表明APTT对肝素效应的特异性欠缺，受其他因素影响较大，肝素浓度测定可排除对APTT、凝血致活酶时间（thromboplastin time，TT）测定有影响的如血浆纤维蛋白原、凝血酶原和FⅦ水平的降低等因素，可以客观、准确、全面地反映体内血浆肝素的浓度。

在APTT延长正常对照值的1.5~2.5倍的范围内,血浆肝素浓度一般为0.2~0.4U/ml(鱼精蛋白滴度法).血浆肝素浓度测定具有快速\简便,特异和敏感的特点,在不适宜用APTT检测时,可以替代之作为肝素用量的监测指标.(3)其他监测指标:①血小板计数(platelet,PLT):肝素诱导的免疫性或血栓性血小板减少(heparin-induced thrombocytopenia,HIT)是肝素治疗最重要的并发症之一,常发生于应用肝素后2~14d,治疗者在监测肝素剂量的同时,需定期监测PLT,尤其是在疗程延长时,若治疗过程中,PLT低于治疗前的50%,应怀疑并发HIT;当PLT<50×109/L,需停用肝素或输注单采血小板悬液,将血小板数提高至80×109/L以上.②活化凝血时间(activated clotting time,ACT):特别适用于监测体外循环和血液透析时肝素的用量,参考值为74~125s.转流期间,维持ACT在350~450s,应用硫酸鱼精蛋白中和肝素后ACT恢复至80~120s.③凝血酶时间(TT):有报道,联合用APTT 与TT比单独APTT能更有效地监测肝素水平,然而TT的一个不足之处是其敏感性随肝素浓度的增高而线性不佳.当凝血酶浓度为5U/ml时,TT对中等和小剂量肝素的反应良好,能使其维持在正常对照值2.0~2.5倍;但若肝素浓度超过1.0U/ml时,TT线性受影响,用TT监测则应加大凝血酶浓度(30~35U/ml)或加入CaCl2溶液[2].④抗凝血酶活性(AT:A)测定:AT:A的正常血浆水平为80%~120%,此时应用普通肝素有抗凝效果.当AT:A低于70%,肝素效果减低;当AT:A低于50%时,肝素几乎失去抗凝效果.因此,在应用肝素的全过程中,务必使AT:A维持在80%以上,若AT:A<70%,则需要及时补充血浆或抗凝血酶制剂.2.低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH):对临床情况稳定,无并发症的患者,按体重给药时,不需要作监测.但是作静脉持续滴注或用于治疗肾功能不全者,孕妇,儿童和非正常体重者时,则需作实验室监测.现国内外用于监测的指标有：（1）抗因子Xa活性测定（因子Xa抑制试验）：原理是将过量的AT加入血浆，以形成LMWH-AT复合物，再加入已知过量的因子Xa，形成LMWH-AT-Xa复合物，剩余因子Xa用显色方法测定。

本法快速，可靠，重复性好，被推荐作为监测LMWH的首选指标。

推荐对每日2次LMWH治疗的患者，用药4h后检测，检测使用国际标准化试剂盒子，抗因子Xa水平适宜维持在0.5~1.1U/ml(国人以0.4~0.7U/ml为宜).(2)床边自测系统(point-of-care test,POCT):这一系统是通过传感器测得LMWH的“凝血时间”,这一参数与抗因子Xa活性高度相关,最近完成的一项ELECT试验[3],证实了这种携式还有待论证.一般认为,常规凝血指标与LMWH剂量,疗效和血栓形成之间无明显相关性.然而最近Marmur等[4]研究ACT在LMWH监测中的变化时发现,随着LMWH剂量的加大,ACT也随之延长.在应用肝素组中也观察到此结果,一项类似的研究显示,在45例经皮冠动脉介入治疗患者中,36例单独给予1mg/kg LMWH治疗的患者,应用后平均ACT为212s[平均升高(92±28s)];9例接受0.75mg/kgLMWH治疗的患者,平均ACT为207s[平均升高(74±20s)].3.口服抗凝剂:口服抗凝剂治疗的安全窗狭窄,口服抗凝剂的个体剂量差异性大.为安全可靠地应用口服抗凝剂,应进行以下指标监测：（1）血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）：本试验简便、敏感、快速和实用，为道选指标，维持PT在正常对照的1~2倍为宜；PT比率（PTR）维持在1.5~2.0为佳.为命名PT标准化,现多采用国际标准化比率(internatiomal normalized ratio,INR)监测.西方发达国家已将INR监测应用于床边甚至患者的自我监测[5],以缓解日益增多的患者人数带来的工作量.INR=PTRISI(ISI为国际敏感度指数).组织凝血活酶的国际敏感化指数(international sensitivity index,ISI)愈接近于1.0愈敏感,我国提出ISI<2.0为佳.国人口服抗凝剂的INR一般在1.8~2.5.(2)其他指标:凝血酶原片段1+2(F1+2)也是监测口服抗凝剂治疗的良好指标,升高的F1+2在治疗后下降,与PT的延长程度一致,其比INR更为敏感和特异,但费用昂贵.目前也有使用血栓全体蛋白(thrombus precursor protein,TpP)监测口服抗弹簧剂治疗,认为TpP对血栓形成的,敏感性和特异性高于D-二聚体,F1+2,凝血酶-抗凝血酶复合物待其他血栓形成分子标志物[6].4.直接凝血抑剂制:水郅素是迄今最强的凝血酶抑制剂.国外已有γ-HIR(hirudin)在临床上使用,国内也已开始研究. γ-HIR多用于肝素治疗后并发HIT的患者,一般APTT延长至正常对照的1.5~2.5为佳,但近年有学者认为使用高浓度的γ-HIR,特别在是监测HIR-PEG 复合物时,APTT的线性偏移较大[7].新近研究的蛇静脉酶凝结时间法[8](the ecarin clotting time,ECT)和凝血酶原诱导的凝结时间法(prothrombinase-induced clotting time,PiCT)[9],在高低剂量时也有较好的线性和重复性,对于临床的及时监测和长期使用的实验室监测均适用,可望为水蛭素在临床上的应用提供安全和有效地保证.除了监测HIR,这2种方法也适合于atgatroban,melagatran等其他凝血本科抑制剂,PiCT法还可用于监测肝素[9].溶栓治疗的监测溶栓药物主要有链激素(streptokinase,SK),尿激酶(urokinase,UK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-plasminogen activator,rt-PA)等.溶栓治疗易发生出血,一般轻度出血为5%~30%,重度出血为1%~2%,必须对是否会发生出血及有无溶栓效果进行监测.1.抗凝和纤溶系统的指标:持续应用溶栓剂使机体处于高纤溶状态,可使血浆纤维蛋白原(fibrogen,Fg)含量降低,凝血酶时间(TT)延长,纤维蛋白(原)降解产物(FDPs)和D-二聚体(D-dimer,D-D)升高,目前认为Fg较治疗前降至1.2~1.5g/L,TT为正常对照的1.5~2.5倍,FDPs在300~400mg/L最为适宜.Fg为溶栓治疗可能发生出血的首选指标,其含量<1.0g/L 为危险指标,为此,还需要监测的指标有血小板计数和APTT.2.当给予溶栓药后,D-D明显升高,FDP明显上升(>300mg/L),上述2个指标为溶栓治疗有效的直接证据,D-D测定的特异性更高,Lowe等[10]认为D-D是动态观察纤溶活性的最有价值的指标.纤溶酶原(plasminogen,PLG),α2-抗纤溶酶(α2-antiplasmin, α2-AP)和纤溶酶-抗纤溶酶复合物(plasmin-antiplasmin complexes,PAP)也可以作为监测指标.PLG是溶是溶栓药和作用底物,故PLG的血浆水平降低;PAP是α2-AP灭活PLG的产物,故PAP血浆水平升高.3.溶栓后再栓塞的观察:有研究表明,目前常用的溶栓剂(如SK,UK,rt-PA,alteplase 等)皆可通过活化纤溶酶从而激稍大凝血酶,使机体凝血活性增强,成为溶栓失败或再梗塞的原因之一.一项研究表明[11],溶栓后1h纤维蛋白肽A(fibrin peptide A,FPA)和凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)升高的水平与死亡率升高及90min时TIMI的分级(0级,1级或2级)相关.F1+2升高的水平与90min时TIMI分级(0级或1级)相关.晚期(12~24h)F1+2TAT,Bβ1~42的升高,可预测复发的心肌缺血.Granger-I[12]的一个亚组研究表明,溶栓治疗后,反映凝血酶活性的纤维蛋白肽A(FPA)升高,并与APTT一样与肝素水平相关,反映凝血酶生成的F1+2与30d后死亡率或再次梗塞显著相关,为了避免再梗塞的发生,多数文献报道在溶栓治疗后给予小剂量(平均5IU•kg-1•h-1)的肝素抗凝较为适宜,在给予口服抗张剂进行溶栓后治疗的患者,只要使1NR控制在治疗范围,发生再梗塞的可能性也较没有进行抗凝治疗者有所下降.抗血小板治疗的监测近年,鉴于阿司匹林抵抗(aspirin resistance-AR)的存在,对ASA有效监测是当前SAS 治疗中确保药物有效的一个重要问题.血小板聚集试验(platelet aggregation test,PAgT),出血时间(bleeding time,BT)和血小板计数是目前进行AR研究的主要检测方法.PAgT应以花生四烯酸而不能以二磷酸腺苷为诱导剂.但是手工聚集试验和BT测定很难作到统一标准化.随着监测手段的简便化,快速化与电子化,一种血小板功能分析计PFA-100被广泛用于包括ASA在内的多种抗血小板药物的临床检测.以PFA-100确定AR的标准,是在AS治疗后胶原和/或肾上腺素闭合时间仍正常(≤193s).最近有学者用阳离子没食子酸丙酯(cationic propyl gallate,CPG)作为诱导剂测定血小板聚集功能[13],认为此法监测ASA结果可靠,敏感度好,特异性高.口服噻氯匹啶(ticlopidine)500mg/d的患者,在开始用药的1~2周内,需每周检测ADP 诱导PAgT,BT和血小板计数各1次,待进入稳定期后改为每2~4周检测1次,使血小板最大聚集率降至正常对照的20%~30%,BT延长为治疗前1.5倍,血小板计数降至正常的40%为宜. 最近一种新的抗血小板GP IIb/Ⅲa抑制剂阿昔单抗(abciximab)应用于临床治疗血栓病得到广泛关注,由于abciximab会抑制血小板数量以及功能,甚至引起血小板极度减低(<20×109/L)并引起出血[14].因此同样需要对血小样反功能和数量进行监测.目前常用的浊度法检测ADP诱导的血小板聚集(turbidimetric aggregometry)和GP II b/Ⅲa受体结合法(the receptor binding assay)被认为是GP IIb/Ⅲa抑制剂抗血小板治疗中监测血小板功能的“金标准”[15].国外已有针对GP IIb/IIIa抑制剂抗血小板治疗专用的快速监测技术问世——The Ultegra-Rapid Platelet Function Assay（RPFA）。