前列腺癌干细胞相关肿瘤标志物的研究进展*郝玉美①刘谦②综述宋娜玲①审校摘要前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤。
内分泌治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方法，但该方法易使其发展成为激素难治性前列腺癌，且暂无切实有效的治疗方法。
近年来的研究发现，前列腺癌干细胞在前列腺癌的发生、发展和转移中起着关键作用，因此前列腺癌干细胞的靶向治疗可能是根治前列腺癌的有效途径。
靶向前列腺癌干细胞治疗需首先明确前列腺癌干细胞标志物，尤其是其特异标志物，才能更好地开展前列腺癌根治方案的研究。
目前前列腺癌干细胞标志物的研究主要集中于CD44和CD133，但随着研究的不断深入其开始受到质疑，且发现了更多新的标志物，本文主要对前列腺癌干细胞领域研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述。
关键词前列腺癌前列腺癌干细胞肿瘤标志物doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20130569Advanced research on prostate cancer stem cell-related tumor markers Yumei HAO1,Qian LIU2,Naling SONG1Correspondence to:Naling SONG;E-mail:nalingsong@1Department of Nuclear Medicine,Institute of Radiation Medicine,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Tianjin300192,China.2Department of Urology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin300192,China.This work was funded by the National Natural Fund Project(No.81272511)and the Discovery Fund of Institute of Radiation Med-icine(No.ST-1313).Abstract Prostate cancer is one of the most common malignant tumors in males.Endocrine therapy is currently the main treatment for patients with advanced prostate cancer.Although this therapy frequently results in tumor shrinkage,it is not curative,and the majority of patients eventually develop hormone-refractory prostate cancer.Recent studies suggested that prostate cancer stem cells serve a key function in the occurrence,development,and metastasis of prostate cancer.Therefore,targeted therapy of prostate cancer stem cells may be effective for the treatment of prostate cancer.Prostate cancer stem cell markers must be identified to facilitate studies on prostate cancer radical treatment schemes,especially the specific markers of this disease.Previous research on prostate cancer stem cell markers mainly focus on CD44and CD133.Along with in-depth studies,a substantial number of new markers have been found with research development.This review summarizes the widely studied and recently discovered markers found in the field of prostate cancer stem cells.Keywords:prostate cancer,prostate cancer stem cells,tumor markers前列腺癌干细胞标志物是存在于前列腺癌干细胞表面及胞内的抗原小分子，可通过这些标志物开展前列腺癌干细胞靶向治疗的相关研究，目前有一些前列腺癌干细胞标志物如CD44、CD133等受到了广泛研究，且有研究者通过它们来分离鉴定前列腺癌干细胞，但随着研究的深入，这些标志物开始受到质疑，目前在该领域现有一些新的标志物被发现，比如α2，α6，β1整合素，C-met，乙醛脱氢酶1，ABCG2，CD166，SOX2和EZH2等，在以上标志物中究竟哪些才是前列腺癌干细胞的特异标志物还存在很大争议。
本文接下来就目前前列腺癌干细胞中研究较广和较新发现的肿瘤标志物进行综述，并对可能的前列腺癌干细胞特异标志物作一分析，为前列腺癌的根治提供有效途径。
1研究较广的前列腺癌干细胞肿瘤标志物1.1CD44CD44是一种细胞表面分子，在细胞粘附和信号转导中发挥功能作用，已被用作很多干细胞的标志物，目前也被用作前列腺癌干细胞的肿瘤标志物。
Patrawala等［1］报道从前列腺移植瘤中获取的CD44+细胞有干细胞特性，即高成瘤性、高克隆形成力及高转移潜能。
且有研究报道CD44+/CD24-LNCaP细胞在体作者单位：①中国医学科学院，北京协和医学院，放射医学研究所（天津市300192）；②天津市第一中心医院泌尿外科本文课题受国家自然基金面上项目（编号：81272511）和中国医学科学院放射医学研究所探索基金项目（编号：ST1313）资助通信作者：宋娜玲nalingsong@外可形成悬浮细胞球，将1000个CD44+/CD24-LNCaP 细胞移植到免疫缺陷裸鼠体内可形成LNCaP细胞克隆，而其他细胞不能形成克隆肿瘤细胞［2］。
Van等［3］用细胞分选将DU145细胞分为CD44+与CD44-，通过RT-PCR检测其干细胞基因表达情况，发现CK18及AR在CD44+细胞中表达量很低几乎难以检测到，但SOX2、OCT3/4、SMO及β-catenin等与干细胞增殖更新分化相关的基因却呈高水平表达，综合考虑，CD44+DU145细胞分化程度更低，表明CD44是前列腺干细胞及癌干细胞的标志物，但这并未表明它是前列腺癌干细胞的特异标志物。
研究者随后用蛋白质组学技术分析发现与癌症增殖和转移相关的Co⁃filin、AnnexinA5与CD44+的表达量呈正相关，Cofilin 是一种在细胞间广泛分布的肌动蛋白调节蛋白，有研究报道Cofilin在TGF-β信号通路中发挥作用，能够决定癌症的入侵与转移类型［4］。
Annexin A5是Ca依赖磷脂结合蛋白Annexin家族的一员，是在细胞信号转导通路、炎症反应、生长及分化中发挥作用的磷脂酶A2与蛋白激酶C的抑制剂，Brachvogel等［5］发现能够表达Annexin A5的细胞有潜力分化为多能间充质细胞系。
综上，CD44+DU145细胞能高表达Cofilin、Annexin A5，且表达量与CD44+比例相关，表明CD44可能为前列腺癌干细胞的特异标志物，并可用于前列腺癌干细胞的分离与鉴定及靶向治疗。
此外，研究发现的Cofilin与Annexin A5也可能为前列腺癌诊断和治疗提供新工具［6］。
1.2CD133CD133是人细胞中鼠prominin-1的同系物，prominin-1是一种有5个跨膜区的糖蛋白，是一种早期抗原［7］。
CD133已被用于鉴定造血干细胞、克隆干细胞和脑起始瘤细胞［8-10］。
目前研究发现它也可用于鉴定前列腺癌干细胞。
Collins等［11］报道用CD133作为一种阳性选择标志物，发现从几种前列腺癌组织中筛选的CD133+细胞比CD133-细胞更具增殖性和侵略性。
由于源于同一器官的肿瘤干细胞和组织干细胞很可能共有一些抗原，他们又通过细胞表面标志物CD44+/α2β1hi/CD133+来定位并分离前列腺癌干细胞，发现这些细胞有自我更新能力，并可分化成能表达雄激素受体与前列腺酸性磷酸盐的前列腺细胞，但分离的CD44+/α2β1hi/CD133+细胞仅占总群体的0.1%，所占比例很低。
取自前列腺癌组织的CD133+细胞与正常前列腺干细胞表型相似，具高增殖、高克隆潜力，表达基底细胞标志，不表达雄激素受体（An⁃drogen receptors，AR）。
最近还有学者发现单独培养一个表型为Lin+Sca+CD133+CD44+CD117+的成体干细胞，可成长为鼠的前列腺［12］。
尽管CD133已被广泛用于各类型癌细胞的干细胞标志物，但我们对其在肿瘤形成及转移中的作用还知之甚少，甚至还有研究表明CD133-细胞更能免受传统治疗方法，所以尚不明确CD133在癌细胞抗性方面是否发挥作用，还是仅作为抗性细胞的标志物。
总之CD133这一广泛表面标志物，在多种肿瘤细胞表面都表达，且由于我们对其分子功能知之甚少，还难以将其作为癌干细胞治疗的靶点［13］。
以上是目前研究较多的前列腺癌干细胞标志物，随着研究的深入，CD44、CD133等开始受到质疑，有研究报道，隐藏在CD44+α2β1hi下的CD133-细胞才是肿瘤起始细胞，在传统标志物受质疑的情况下，还需发现更新更特异的前列腺癌干细胞标志物来靶向前列腺癌干细胞［6］。
2新发现的前列腺癌干细胞肿瘤标志物2.1α2，α6，β1整合素，c-met整合素是一类跨膜受体或胞外基质蛋白，在细胞生存、增殖、基因表达及生长因子的激活中发挥重要作用。
Goel等［13］分析发现大多数α，β整合素在前列腺癌中都表达失控，前列腺癌的生长、转移和整合素的表达密切相关，α2在淋巴结转移瘤中比原发瘤中表达量更高，α6在前列腺肿瘤中表达，且肿瘤分级越高其表达量越高，β1在人前列腺癌中高表达，这些整合素更易以α2β1、α2β6等异二聚体形式发挥作用。