ü注意药物相互作用
1. 四环类抗生素及其理化学性质
H3C OH N(CH3)2 OH
H H OH
CONH2 OH O OH O
化学名
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用小、价 格低廉、不引起过敏反应。但可能引起严重的胃 肠道反应和呕吐等。土霉素治“猪瘟”及“猪喘 气症”的疗效远比四环素为好。从土霉素又可合 成强力霉素和甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成 二甲胺四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是 四环类中评价最好的一种药。
四环素牙
半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素 抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻
抗菌作用 1. 抗菌谱广 （1）对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 （2）对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、衣原体、立克次体、某些螺旋
体作用强。 （5）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效
一 结构和物理性质
1、发色团：酮基和烯醇基 共轭双键系统，决定颜色 和紫外特征吸收峰265nm 、350nm
2、两性化合物 功能团：二甲胺基（pKa =9.5）；酚羟基 （pKa=7.5）；三羰基甲烷系统（ pKa=3.3）； pI=5.4
3、溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液，过剩 的酸能防止水解。pH=4.5-7.2则难溶于水。
均是氢化并四苯的衍生物，具有共同的菲烷 （母核）。
（I）R=C1，R’=H，加氯（金霉素） （II）R=H，R’=OH，加氧（土霉素） （III）R=R’=H(四环素)
R H3C OH R`
H
H
OH O OH
N(CH3)2 OH
OH
CONH2 O
有相似的抗菌谱
理化性质相近,均为黄色的结晶性粉末，味苦。在 水中溶解度小。
金霉素(氯四环素):
ü副作用大 ü目前只外用，用于治疗麦粒肿(偷针眼)、结膜 炎、沙眼 ü饲料添加剂(兽用四环素类药物）
应用注意事项
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü宜空腹服药，不宜与抗酸药 等药同时服用，必须合用时， 至少间隔3小时
ü肝肾功能不全者不宜用
4、稳定性：固体相当稳定，可存放5年以上，效价 无明显下跌；溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均 不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。
5、旋光性
二 化学性质
酸性条件下 1 脱水反应： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和C5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物 (Anhydrotetracycline)。由于C-6上的羟基与C5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利 于发生消除反应。
临床常用的有：
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
四环素、 土霉素、
金霉素、 多西环素等。
按其抗菌活性大小顺序依次为：
1、米诺环素、
2、多西环素、
3、美他环素、
4、金霉素、
5、四环素、
6、土霉素。
作用机制：四环类抗生素可与微生物核糖核蛋白 30S亚基接合，通过抑制氨基酰- tRNA与起始复合 物中核蛋白体的结合，阻断蛋白质合成时肽链的 延长。(与核蛋白体30s亚基结合而抑制细菌蛋白 质的合成.引起细菌细胞膜通透性增加)
2差向化合物
在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应 的差向异构化，生成差向异构体（4Epitetracycline）。
3某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的 存在，可加速这种异构化反应的进行。4位差向 异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱 水差向异构化产物。
四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性 均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且 毒性为四环素的2-3倍，主要毒性为可引起Fanconi 综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋 白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸 中毒。四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以 动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进 行不程度的控制。
分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显弱酸性；同时 含有二甲胺基显弱碱性，故为两性化合物；能溶 于碱或酸液中。
四环素片：其盐酸盐为黄色结晶性粉末；无臭， 味苦；有引湿性；遇光色渐变深，在碱性溶液中 易破坏失效。在水中溶解，在乙醇中略溶，在氯 仿或乙醚中不溶。是广谱抑菌剂，高浓度时具杀 菌作用。
天然四环素： 抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对 四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌 所致感染疗效明显降低， 金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病
第六章 四环类抗生素
一 概述 A 四环类抗生素的理化性质 B 化学性质和降解反应 二 四环素的发酵工艺 A 生产菌种 B 种子制备及控制要点 C 影响发酵的因素及工艺控制要点 三 四环素的提取和精制
一 概述
R R1 R2
DC
OH O
R3H
BA
OH OH O
N CH3 2 OH
CONH2
四环素类抗生素为四并苯（Naphthacene） 衍生物，具有十二氢化并四苯基本结构
发现
1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素
1953年发现将Chlotetracycline脱去氯原子，可 得到四环素
随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌 株发酵可生产Tetracycline
四环素类抗生素概况:
由放线菌产生的一类广谱抗生素，包括金霉素 （I）、土霉素（II）、四环素（III）及半合 成的抗生素
四环类早期主要用于治疗耐青霉素菌引起的感染。 本类抗生素属广谱抗生素，对G＋和 G－及立克次 氏体和大病毒有抑制作用。
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性 病淋巴肉芽肿、沙眼
3) 支原体：支原体肺炎、盆腔炎 4) 螺旋体：回归热