药物通过体内代谢过程，可能被活化， 也可能被失活，甚至转化成有毒的化合 物。采用这类先导物，得到优秀的药物 的可能性较大，甚至直接得到比原来药 物更好的药物。
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪 嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副 作用小、生效快的优点。
N N R
丙米嗪 R= -CH3 去甲丙米嗪 R= -H N R
一、药物作用的生物靶点
能够与药物分子结合并产生药理效应的 生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。 这些靶点的种类主要有受体、酶、离子 通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或 细胞浆内。
1.以受体为作用靶点的药物约占52%； 2.以酶为作用靶点的药物约占22%； 3.以离子通道为作用靶点的药物约占6%； 4.以核酸为作用靶点的药物约占3％； 5.其余17％药物的作用靶点尚不清楚。
O
O 雌二醇
Z-己烯雌酚
光学异构分子中存在手性中心，两个对映体 除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物 理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。
有些药物光学异构体的药理作用 相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同 的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋 体的生物活性并不相同，例如D-（-） -异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂， 比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。
4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
组合化学也被称为非合理药物设计， 其研究策略是采用构建大量不同结构的化 合物库，并不进行混合物的分离，通过高 通量筛选，发现其组分具有生物活性后再 进行分离并确定其结构。对没有活性的大 量化合物就不做结构确证和分离的工作。 所得到的活性化合物可成为进一步研究的 先导化合物。
2. 以酶为靶点
由于酶催化生成或灭活一些生理反应的 介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的 药物作用靶点。 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理 想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和 力和特异性。
近年来，基于细胞代谢理论的指 导，合理设计的酶抑制剂类药物发展 较快，目前世界上销售量最大的20个 药物中有近一半为酶抑制剂类药物。
阿米替林 R= -CH3 去甲阿米替林 R= -H
(3)以现有突破性药物作先导物
近年来随着生理生化机制的了解，得 到了一些疾病治疗的突破性的药物，称 原型药物。随之出现了大量的“Me-too” 药物。“Me-too”药物特指具有自己知识 产权的药物，其药效和同类的突破性的 药物相当。这种旨在避开“专利”药物 的产权保护的新药研究，大都以现有的 药物为先导物进行研究。
发现先导化合物的四个途径
1.从天然产物中得到； 2.以现有的药物作为新药研究的基础； 3.用药理模型筛选新药； 4.根据生理病理机制设计药物。
1.从天然资源得到先导化合物
从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对 耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰 的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸 酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
药物化学
第五十五讲
主讲教师：刘银燕
学时：56
第十三章
新药设计与开发
半个世纪之前，人们对在细胞水平 和分子水平上的生命现象了解甚少，寻 找新药的方法多是基于经验和尝试，主 要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。
靠这种方法发现了大批治疗药物。但它 的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨 大消耗，发现新药的成功率越来越低，促 使人们发展具有较高预测性的更合理的研 究方法。
OO O O O 青蒿素 artemisinin H H
OO O O OR 蒿甲醚 artemether R= -CH3 青蒿素琥珀酸酯 artesunat R= -OCOCH2CH2COOH H H
1.从天然资源得到先导化合物
从微生物资源的开发中，能获得 新药和供研究用的先导化合物，近 代应用超敏菌株与特异靶方法发现 了许多新的抗生素。
S-(－)-etozoline
药物化学
6
第二节
新药开发的基本途径与方法
新药的药物化学的研究分为两个阶段
一、先导化合物的发现 二、先导化合物的优化
一、先导化合物的发现
先导化合物是指有独特结构且具有一定 生物活性的化合物。它可能因为活性太小， 选择性不高，或药代动力学性质不好，不能 作为新药开发；但可以在该化合物结构的基 础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到 符合治疗要求的新药。
4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
在上世纪八十年代初，科学家提出一种新 药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万 个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选， 这一方法现叫做组合化学。 组合化学化合物库的构建是将一些基本小 分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生 物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子。
具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药 物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青 霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁 生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转 肽酶失活。
RCONH N O S + COOH Enz Enz OH 转肽酶 RCONH O S N O H COOH
2．非共价键的相互作用
1. 以受体为靶点
药物与受体结合才能产生药效。理想的药物 必须具有高度的选择性和特异性。 选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的 功效。 特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过 程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗 相关联的受体或受体亚型产生结合。
现已有几百种作用于受体的新药问世，其中 绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。 例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮 抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受 体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a -受体激动 剂阿芬他尼等。
随着生命科学的相关学科在上世纪 后半期的迅速发展，定量构效关系、合 理药物设计、计算机辅助药物设计、组 合化学、高通量筛选等新技术、新方法 不断涌现，基因技术被应用到新药的研 究之中，新药设计学也应运而生。
近十年来，新药设计与开发有了突飞 猛进的发展，优良的新药不断问世，为 世界制药工业带来了勃勃生机。
3.用活性内源性物质作先导化合物
于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就 顺理成章的成了药物研究的先导化合物。 氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧 啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为 生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。
O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H
4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
高通量筛选是组合化学能否实施的一 个关键。以影响生命过程的一些环节的酶、 受体、离子通道作为药物作用的靶标进行 分离，纯化和鉴定，由此建立起分子、细 胞水平的高特异性的体外筛选模型。在此 基础上加上自动化操作系统，即可以实现 高通量、快速、微剂量的筛选。
第一节
药物作用的生物学基础
药物分成两种类型: 1.非特异性结构药物 2.特异性结构药物
非特异性结构药物的药理作用与化 学结构类型的关系较少，主要受药物的 理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等）， 其作用主要受药物的脂水（气）分配系 数的影响。
特异性结构药物发挥药效的本质是药 物小分子与受体生物大分子的有效结合， 这包括二者在立体空间上互补；在电荷分 布上相匹配，通过各种键力的作用使二者 相互结合，进而引起受体生物大分子构象 的改变，触发机体微环境产生与药效有关 的一系列生物化学反应。
3. 以离子通道为靶点
带电荷的离子由离子通道出入细胞，不 断运动、传输信息，构成了生命过程的重 要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞 间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活 剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应 的生理功能，可用于疾病的治疗。
4. 以核酸为靶点
人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基 因突变导致基因表达失调和细胞无限增 殖所引起的。因此，可将癌基因作为药 物设计的靶，利用反义技术抑制癌细胞 增殖。 以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA 为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。
由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影 响。 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分 子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和 生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm H H O H H E-己烯雌酚 O 1.45nm H O 1.45nm O H
2．药效学时相
药物
＋
受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
三、药物一受体相互作用的化学本质
药物分子和受体的结合，除静电相 互作用外，主要是通过各种化学键的连 接，形成药物-受体复合物，其中共价 键的键能很大，结合是不可逆的。
1．共价键结合
这是药物和受体间可以产生的最强 的结合键，它难以形成，但一旦形成也 不易断裂。 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制 剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作 用的生物受体间形成共价键结合而发挥 作用的。
有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都 不一样，如扎考必利是通过拮抗5-HT3受体而起作用， 为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R） -异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则 为5-HT3受体的激动剂。
O Cl H2N O NH N H N O S N O O
R-zacopride
1. 动力学时相
药物 非 口服给药 胃肠道 吸收 道 给 药 血液 代谢
肠
代谢物
分布 组织 血浆蛋白
消除
排泄
2．药效学时相
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有 机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶 点后，与受体生物大分子相互作用的结果。 药物与受体分子结合形成复合物，进而引起 受体构象的改变，触发机体微环境产生与药 效有关的一系列生理效应。