绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。

2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。

3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。

4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。

5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。

6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。

第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。

而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。

2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。

3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。

4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。

5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。

含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。

6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。

第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。

2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。

4、类药五规则：相对分子质量在500以下、计算脂水分配系数ClgP值小于5、氢键的给体不超过5个、氢键的接受体不超过10个。

5、新的药物设计和发现的方法：组合化学的高通量筛选、计算机辅助药物设计。

6、先导化合物的优化（Lead Optimization）对先导化合物进行合理的结构修饰7、先导化合物的优化方法：烷基链或环的结构改造、生物电子等排、前药原理、硬药、孪药、计算机辅助药物设计、3D定量构效关系。

8、电子等排体：具有相同原子数和价电子的原子或分子（如N2和CO2）有相同的电子数和排列方式，是电子等排体，具有相同性质。

9、广义的等排体：分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质，相互替代时可产生相似的活性甚至拮抗的活性，都称为生物电子等排体。

10、生物电子等排实例：11、前药：是指一类在体外无活性或活性很小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。

12、软药：是一类本身具有生物活性的药物，在体内起作用后，经人们人为设计的可预料的和可控制的代谢途径，生成无毒和无药理活性的代谢产物13、硬药：是指有活性的药物，在体内很难代谢和排出体外。

14、孪药：将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成一个新的分子，经体内代谢后，产生以上两种具有协同作用的药物，结果是增强活性或者产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。

第三章：药物的结构与生物活性1、药物从给药到产生药效的过程可分为药剂相（Pharmaceutical Phase）（药物各类剂型）、药物动力相（Pharmacokinetic Phase）（吸收、转运、分布、代谢、排泄）、和药效相（Pharmacodynamic Phase）（作用部位，受体）三个阶段。

2、构效关系（Structure-Activity Relationships）：药物的化学结构与活性的关系。

3、根据药物在体内的作用方式，把药物分为结构非特异性药物和结构特异性药物。

结构非特异性药物的活性主要取决于药物分子的各种理化性质；结构特异性药物的生物活性主要与药物结构和受体间的相互作用有关。

4、药效团（Pharmacophore）是指药物与受体结合时，在三维空间上具有相同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象。

5、对药效影响较大的理化性质主要是药物的溶解度、分配系数和解离度。

6、溶解度用脂水分配系数（Partition Coefficient）P来表示，P是化合物在有机相中和水相中分配达到平衡时的物质的量浓度c o和c w之比，常用lgP表示。

7、药物与受体的相互键合作用方式：共价键、离子键、氢键、疏水键、范德华力、离子偶极、偶极-偶极、电荷转移复合物、金属离子络合物。

8、药物和受体间的相互作用对药效的影响1)药物与受体的相互键合作用对药效的影响2)药物结构中的各官能团对药效的影响3)药物分子的电荷分布对药效的影响4)药物的立体异构体对药效的影响9、药物结构中的各官能团对药效的影响1)烃基的影响：降低分子离解度，增加药物的亲脂性或延长作用时间2)卤素的影响：增强与受体的电性结合作用，在苯环上加卤素能增大脂溶性。

3)磺酸基：常用于增加药物的亲水性和溶解度4)氨基：活性和毒性，伯胺>仲胺>叔胺10、手性药物：含有手性中心的药物。

11、手性药物对映体之间的药理活性的差异：1)一种对映异构体有活性，另一种对映异构体没有活性；2)不同的对映异构体具有同类型的活性，但活性强度有显著区别；3)不同的对映异构体可显示出不同类型的生物活性；4)两个对映异构体显示出相同和相等的生物活性；5)两种对映异构体产生相反的作用12、优势构象：药物的最低能量构象。

13、药效构象(Pharmacophoric Conformation)：药物分子与受体相互作用时，药物与受体互补并结合的构象14、药物与受体的互补性，包括化学结构和空间结构的互补。

15、药物异构体与受体的作用分为以下三种：1)作用于不同受体，产生不同性质的活性；2)只有特异性的优势构象才产生最大活性；3)等效构象，有相同的药效团。

16、定量构象关系（QSAR）：是指选择一定的数学模式，应用药物分子的的物理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分子的结构特征，对药物分子的化学结构与其生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，并根据信息进一步对药物的化学结构进行优化。

17、Hansch方程的基本通式是：18、Hansch方法的一般操作过程1)从先导化合物出发，设计并合成首批化合物；2)用可靠的定量方法测活性；3)确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数；4)用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程；5)用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。

19、基于结构的药物设计方法分为两类，一类是基于受体结构的药物设计，一类是基于小分子的药物设计。

20、基于受体结构的药物设计（Receptor-Structure-Based Drug Design）又称全新药物设计或直接药物设计。

常用方法为：分子对接法和从头设计法。

21、基于小分子的药物设计（Molecule-Based Drug Design）又称间接药物设计，常用方法为：药效团模型法、分子形状分析法、距离几何学方法、比较分子场分析法、新发展的定量构效关系方法。

第四章：药物代谢1、药物代谢是指药物分子被机体吸收后，在机体酶的作用下发生的一系列化学反应，又称生物转化（Biotransformation）2、药物代谢所涉及的反应分为两大类型：一类是官能团反应，又称Ⅰ相生物转化反应；另一类是结合反应，又称Ⅱ相生物转化反应3、官能团反应：是指药物在酶的催化作用下进行氧化、还原、水解等化学反应，结果使药物分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧基、氨基和巯基等，代谢产物极性增大。

4、结合反应：是指药物原型或经官能团反应后的代谢产物在酶的作用下，一些极性基团与内源性的水溶性小分子以酯、酰胺或苷的方式结合。

所产生的结合物无活性，但都有极好的水溶性，可以通过肾脏随尿液排出体外。

5、首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。

这期间，在胃肠道和肝脏进行的药物代谢，被称为首过效应。

6、官能团反应的主要反应类型有：氧化反应、还原反应、水解反应等，其中氧化反应是主要的代谢反应。

参与药物在Ⅰ相反应的酶系分为：微粒体混合功能氧化酶系和非微粒体混合功能氧化酶系。

7、氧化反应：1)芳环的氧化，大都引入羟基，成为相应的酚类。

羟基化反应主要发生在芳环上已有取代基的对位。

2)烯烃的氧化，与芳环相似，也生成环氧化物中间体。

但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。

3)烃基的氧化，药物如含有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。

4)脂环的氧化。

含有脂环或杂环的药物，容易在环上发生羟基化。

5)胺的氧化，主要以N-脱烃基化、N-氧化、N-羟化和脱氨基等途径代谢。

6)醚及硫醚的氧化。

芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。

硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化、脱硫和S-氧化。

8、还原反应1)羰基的还原，羰基还原后有时可产生新的手性中心。

2)硝基和偶氮化合物的还原。

硝基和偶氮化合物常还原成伯胺代谢物。

8、水解反应9、结合反应：药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的极性基团，如羟基、氨基，羧基等，可在酶的催化作用下与活化的内源性的小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，这一过程称为结合反应10、结合反应包括1)葡萄糖醛酸结合2)硫酸结合3)氨基酸结合4)谷胱甘肽或巯基尿酸结合5)乙酰化结合6)甲基化结合11、药物代谢研究在药物开发中的应用：1)利用药物的活性代谢物开发新药2)利用代谢活化反应，进行前药设计3)利用药物代谢，避免药物的蓄积副作用4)改变易代谢的结构，避免局部用药的全身副作用5)改变易代谢的结构，增加药物的稳定性。