血栓性微血管病的发病机制及诊治进展【关键词】血栓性微血管病;溶血性尿毒症综合征;血栓性血小板减少性紫癜血栓性微血管病 (thrombotic microangiopathy，TMA)是一组以微血管性溶血性贫血、血小板减少、微循环中血小板血栓造成的器官受累为主要表现的急性临床综合征,其病理特点为小血管内皮细胞肿胀、管腔狭窄，部分小血管内可见血栓形成。
TMA并非少见疾病，国内外报道其发生率 2.7%～12.0%[1]，因其发病机制和病因未完全明确，预后相对较差，随着血浆置换和免疫吸附等治疗手段不断进步，TMA预后大为改观，未治疗的TMA病死率90%～100%，而治疗后存活率达90%～93%，肾脏治愈率可达50%～60%[2]。
微血管内皮细胞的损伤和遗传易感因素是TMA发生的关键，与该病相关的致病因素包括细菌、病毒、内毒素和外毒素、抗体、免疫复合物、药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压等。
现就TMA的临床表现、发病机制、诊断及治疗作一简要综述。
一、TMA的经典类型及临床特点经典的TMA包括溶血性尿毒症综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS) 和血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)，其他可造成TMA病理特点的疾病有恶性高血压、恶性肿瘤(如乳腺、胃肠道、前列腺及肺的腺癌)、移植相关性(可能与药物、移植物抗宿主反应有关)和自身免疫性疾病(如抗磷脂综合征、硬皮病肾危象等)、妊娠相关肾病(如HELLP综合征)及部分与药物相关的TMA等。
HUS由Gasser于1955年首先报道，可分为典型(Verotoxin毒素相关)和非典型两类，腹泻后HUS为典型的HUS，约占全部病例的90%，一般发病前2～14天常有腹泻，多为出血性腹泻，多与大肠杆菌O157∶H7感染有关，成人及小儿均可见，但主要发生于婴幼儿和儿童，其流行期约在每年的6～9月;散发型HUS或非典型的HUS(D HUS)部分可有呼吸道症状，另外与药物、移植、肿瘤、妊娠、恶性高血压、自身免疫疾病等有关。
TTP为一种散发性病例，由 Moschcowitz于1925年报道，任何年龄均可发病，以30～40岁为发病高峰，90%为急性发病。
HUS和TTP临床表现有以下几个特点：①微血管病性溶血性贫血：与急性肾功能衰竭和血小板减少合称为HUS的三联征，患者数日内血红蛋白显著下降，与急性肾衰竭的严重程度并不一致，有时可出现血红蛋白尿。
②血小板减少性出血：TTP 血小板减少较为明显，全身各处均可能出血，以皮肤和黏膜为主，严重者可有颅内出血;HUS血小板减少程度较轻，以胃肠道出血为主。
③肾功能损害：76%～88%的TTP患者和几乎100%的HUS患者可累及肾脏，TTP患者肾脏受累多为轻度，可少尿或无尿，有血尿、蛋白尿，40%～80%有轻度氮质血症;而急性肾衰是HUS的重要临床表现。
④神经系统症状：见于84%～92%的TTP患者和40%的HUS患者，常见头痛、头晕、精神错乱、惊厥、视力障碍、失语、肢体麻木、昏迷等。
⑤发热：TTP 患者约59%～98%可出现不同程度的发热，而HUS则相对较少。
二、发病机制TMA的病因及发病机制目前仍未十分清楚，有学者报道27例TMA患者中有15例(55.6%)未发现明确病因[3]。
大多数学者认为其发病机制与von Willebrand(vWF)因子裂解金属蛋白酶活性缺乏、补体H因子异常、大肠埃希杆菌或肺炎链球菌感染有关。
1.vWF因子裂解金属蛋白酶活性缺乏：vWF因子裂解金属蛋白酶被称为ADAMTS13(a disintegrin and metallioprotease with thrombospondin type 1 repeats 13)，是一种解离素和金属蛋白酶，其基因位于染色体9q34，主要由肝细胞合成，合成后在体内有2种存在方式：一是存在于血浆中，二是位于内皮细胞表面。
ADAMTS13的功能是裂解vWF因子单体中在842-843(在酪氨酸与蛋氨酸)之间的肽键，从而防止后者形成多聚体。
vWF因子是凝血因子的组成部分，可在内皮细胞、巨噬细胞中形成，该因子单体仅280 KD，细胞内生成的是比血浆中大得多的多聚体，内皮细胞的Weibel-Palade小体、血小板的α颗粒都贮存着这种多聚体，在受到刺激时，多聚体可被释放出细胞，正常情况下，内皮细胞表面的ADAMTS13可裂解这种多聚体，被裂解后体积较小的vWF因子不能同血小板结合。
正常人ADAMTS13血浆活性为79%～127%，5%以上的ADAMTS13活性足以降解超大分子多聚体[4]。
各种原因导致的ADAMTS13活性降低，将使血中出现异常巨大的vWF因子多聚体，这种多聚体能有效地暴露出与血小板糖蛋白Iα结合的部位，使血小板与之结合，黏附在多聚体上的血小板，可诱使其他血小板活化，活化的血小板上有糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合体，可使血小板与多聚体结合，从而形成血小板血栓。
ADAMTS13活性缺乏见于不同病因：①基因突变：见于家族性TTP、慢性复发性TTP。
这种患者血浆ADAMTS13活性几乎为零，有极少数这类患者尽管血浆中ADAMTS13活性很低，但却很晚发病，或终生不发病，可能是内皮细胞表面尚存有少量活性的ADAMTS13。
②抗ADAMTS13抗体形成：见于获得性TTP。
这些患者中48%～80%存在一种抑制酶活性的IgG抗体，噻氯匹定、氯吡格雷相关性TTP 的发病机制也属此类。
③抗CD36抗体形成：CD36(糖蛋白Ⅳ)是位于细胞表面的血小板反应素受体，产生抗CD36抗体后，ADAMTS13不能与内皮细胞结合，从而不能裂解从内皮释放出来的异常巨大的多聚体，但这种发病机制尚有待证实。
2.补体H因子异常：血浆补体因子H是一种蛋白，由20个短的重复的片段组成，相对分子质量为150×103，是家族性HUS的重要发病原因，约14%的患者发病是由补体H缺陷所致，血浆补体H缺乏主要由基因点突变、基因缺失和移码等原因造成。
国外报道约30%～50%非典型的HUS由补体H因子、I因子或膜共同因子蛋白(membrane co factor protein，MCP,CD46)的基因突变所致[5]。
H因子、I因子或膜共同因子蛋白缺乏或功能障碍可引起补体C3通过补体旁路途径过度活化，产生大量C3a、C5a、C5b9，导致血管内皮细胞受损，血小板黏附和聚集，形成血栓，发生HUS。
常染色体隐性遗传患者血清H 因子水平仅为正常值的10%～50%，此类患者C3水平持续低下，幼年就可发生HUS。
常染色体显性遗传患者则血清H因子水平正常，但功能异常，当发生感染和妊娠时易发生HUS[6]。
3.大肠埃希杆菌感染:1985年Kamali等[7]首先报告HUS与产生毒素Verotoxin(VT)大肠埃希杆菌O157∶H7的感染有密切关系。
典型大肠埃希杆菌O157∶H7引起的HUS患者ADAMTS13的活性正常，血清中也不存在ADAMTS13抑制性抗体。
志贺毒素(ST)是导致大肠埃希杆菌O157∶H7相关HUS血管内皮损伤的主要原因，其结构由1个A 亚单位(33 KD)和5个B亚单位(每个约7.7 KD)组成，A亚单位具有生物毒性作用，B亚单位可以和特异性糖脂受体N脂酰鞘氨醇三已糖苷(Gb3)和Gb4结合[8]。
感染大肠埃希杆菌O157∶H7的儿童在发生出血性腹泻后1周左右，约9%～30%可发生HUS。
除大肠埃希杆菌O157∶H7外，其它大肠埃希杆菌血清型、志贺痢疾杆菌和其他微生物感染也可在成人或儿童中引起HUS[9]。
4.肺炎链球菌感染:这是一种特殊类型的链球菌感染，临床通常有败血症、肺炎伴脓胸或脑膜炎，2岁以下婴儿常见，出现典型的微血管性溶血性贫血，急性期死亡率约25%，不易复发。
血浆中可检测出肺炎链球菌神经氨酶，该酶可引起多种细胞中被唾液酸覆盖的Thomsen Friedenreich抗原(TF抗原)暴露，可与多数正常人血浆中自然存在的IgM型抗TF抗原的抗体发生抗原抗体反应，导致红细胞、血小板及内皮细胞的破坏，从而发生HUS，与其它类型的HUS不同，这类患者中血清Coomb's试验阳性[10]。
三、TMA的诊断临床出现微血管性溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少三联征，即可诊断HUS，如同时伴有神经系统症状和发热，则可诊断为TTP，但TMA的临床表现比较复杂，症状缺乏规律性，因此，其诊断除了根据上述临床表现外，还应借助实验室检查、病理学检查等才能早期作出正确的诊断。
TMA的实验室检查有以下特点[11]：血红蛋白短期内下降，严重者可降至30 g/L以下，血小板减少最低可达10×109/L，1～2周后恢复，下降程度和持续时间与肾衰竭的严重程度无关;外周血白细胞升高可达(20～30)×109/L，与急性肾衰竭的严重程度及预后有关。
血清间接胆红素升高;抗人体球蛋白实验(Coomb's)阴性(但肺炎链球菌相关的HUS 其Coomb's为阳性);凝血酶原时间、部分凝血活酶时间及Ⅴ和Ⅷ因子多正常;骨髓象可见巨核细胞形态正常，仅数目增多。
如末梢血网织红细胞增多，血浆结合珠蛋白减少，末梢血破碎红细胞超过2%，血浆乳酸脱氢酶及丙酮酸脱氢酶水平升高，均提示微血管溶血性贫血;如纤维蛋白原降低，血及尿纤维蛋白尿降解产物增高，超声显示双肾增大，指甲肌酐水平正常，尿常规镜检可见红细胞、白细胞及管型，血尿酸、尿素氮、肌酐明显升高，提示急性肾功能衰竭。
TMA的确诊需要肾活检证实为肾脏微血管病变，微血管栓，肾脏病理学主要包括免疫荧光及显微镜检查，免疫荧光可见沿肾小球毛细血管袢和系膜区分布的纤维蛋白原/纤维蛋白呈颗粒状沉积，偶见IgM、C3、C1q沿毛细血管袢分布。
电镜下显示内皮下无定形的绒毛样物质聚集。
光镜下表现为肾小球毛细血管内皮细胞增生、肿胀，基底膜弥漫不规则增厚，节段性双轨样改变，毛细血管管腔堵塞，局灶节段性微血栓形成，小叶间动脉内皮细胞增生、空泡变性，管壁增厚，管腔狭窄[12]。
四、TMA的治疗TMA目前尚无特效治疗，急性期以综合治疗为主，包括维持水、电解质及酸碱平衡，纠正贫血、控制高血压、使用血小板解聚剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿、对症支持治疗等。
抗生素应慎用，因为抗生素可使细菌死亡而释放更多的毒素VT。
对于大肠埃希杆菌感染者，若症状轻，通常仅予维持水电解质的平衡就足够，注意补充热量和营养;对于重症患者，应及时予透析、血浆置换或予激素等其他治疗。
1.透析治疗无尿超过24小时，尿素氮迅速升高，血钾超过6.5 mmol/L及(或)伴有水肿、心衰和顽固性高血压时应立即进行透析治疗。