降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。
Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化 7。
Br +
A
O HN
CuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4 110'C
O N
A
A=S A=O
A = S 99% yield A = O 80% yield
此外，对于一些特殊的条件，比如溶剂有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自 身有配位作用（如氨基酸），不使用配体也可以得到较为理想的结果。
关于配体对反应的作用，Buchwald认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍 催化剂的分解，减少副产物的生成，从而有利于反应。 然而，这样的解释目前还缺乏 具体的实验证据。 关于Cu催化偶联反应中配体如何与Cu盐及各种反应中间体相互作用 并改变它们的结构和能量，还需要更为细致的研究。
现，适量地添加配体（一般10~20%）能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统 地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。
药明康德内部保密资料
Page 5 of 18
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
药明康德新药开发有限公司
在比较十三种配体的作用之后，发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。 而 最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺 3 和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13（异丙基） 和12（乙基）则降低了芳酰胺化的反应速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，则配 体失去活性。在大多数情况下，作者推荐使用配体3和11，而且配体11较配体3更好一点。 当芳酰胺化难于进行时，配体的选择将会显出其重要性。
成方法，该反应自从上世纪初发现以来，在实验室和工业化中得到了广泛的应用。 目
前使用这一方法的主要困难是反应条件通常比较苛刻。这包括：（1）反应温度一般是
140℃，甚至更高；（2）部分的反应需要一个摩尔或更多的铜参与反应；（3）一般需
要在高极性而且毒性较大的溶剂中进行。如何进一步优化反应条件，使之能够满足实验
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
药明康德新药开发有限公司
2.1.3 溶剂
溶剂的选择影响到反应相能否均匀平稳，反应物能否充分接触使反应完全，反应温 度如何控制，以及是否存在溶剂效应等。 由于过渡金属催化的交叉偶联反应并非总是 均相反应，溶剂的选择就显得更加重要。
通常碘代物参与的芳酰胺化反应在大多数非质子溶剂如甲苯、二氧六环、THF，甚 至DMF中都可以顺利进行。 极性大的酰胺、乙酰胺和乳酰胺用DMF做溶剂要好于甲苯 做溶剂。大部分的报道认为极性溶剂对铜催化的偶联反应至关重要。 尽管异丙醇与水 等质子性溶剂可以使用，非质子性极性溶剂往往给出最佳效果。
经典化学合成反应标准操作
芳酰胺化反应
编者：齐志奇
药明康德新药开发有限公司化学合成部
药明康德内部保密资料
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
目
录
药明康德新药开发有限公司
1. 前言 .................................................................................................................. 2
2. 铜催化下的芳酰胺化...................................................................................... 3
2.1 芳香卤参与反应.......................................................................................................... 3 2.1.1 铜盐.................................................................................................................... 4 2.1.2 配体.................................................................................................................... 5 2.1.3 溶剂.................................................................................................................... 7 2.1.4 碱 ........................................................................................................................ 7
值得指出的是，迄今人们发现Cu 催化的偶联反应所需要的配体大多是含氮、氧的 有机物。这一点与Cu较硬的酸性符合。 与Pd和Ni催化所需要的有机瞵配体相比，含氮、 氧的配体不仅毒性较小，而且稳定性明显增强。 就这一点而言，Cu催化的偶联反应具 有显著的优越性。
药明康德内部保密资料
Page 6 of 18
指出的是CuI 容易制备，在空气中能够稳定保存，价格也十分低廉。因此，使用CuI来
催化中等规模的有机合成是可行的。
O
I
+
H
HN
Ph
5 mol%催化剂 10 mol%配体
甲苯， 80°C, 7h
O H
N Ph
药明康德内部保密资料
Page 4 of 18
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
表格一：不同铜盐对酰胺偶联反应的影响
O Ar
N
O NH
R
Ar-X
O
O
NH
N Ar
R Conditions: 2 eq. aryl bromide or aryl iodide 1 eq. heterocyclic compound, Cu(1-10%) 1 eq. K2CO3, DMF, 150℃, 6h
Buchwald首次报道用 1，2-二胺类化合物做配体，K3PO4, K2CO3 和 Cs2CO3 做碱， 在极性溶剂里， 芳香卤化物与酰胺反应可以在 100℃的条件下进行，并能得很好的收 率 4。 该反应体系广泛用于溴代芳烃或碘代芳烃与芳酰胺，包括烷基酰胺在较温和的 条件下得到很好的收率。 随后的报道中，该方法也应用到了芳香氯的芳基化反应中 5。 在反式-N, N’-二甲基-环已二胺做配体时，不太活泼的芳香氯可以成功地参与芳基化反 应。
室和工业合成的要求，是研究 Cu 催化反应中的重点。 令人鼓舞的是，最近的研究表明，
选择合适的铜盐、溶剂和配体能够使得交叉偶联反应在较温和的条件下进行。
OH NH2 +
O
Br cat. Cu, NaOAc 3h, 210℃, PhNO2, 56%
OH H N
O
九十多年后， Ukita 报道了几种芳香溴和碘代物和芳酰胺在以DMF为溶剂，120℃ 下，碳酸钾为碱可以顺利反应 3
另外，不光碳酰胺可以发生芳酰胺化，烷氧基酰胺，酰亚胺以及脲等进行芳酰胺化 也都是可以发生芳酰胺化反应的。
药明康德内部保密资料
Page 2 of 18
经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
药明康德新药开发有限公司
2. 铜催化下的芳酰胺化
2.1 芳香卤参与反应
铜和铜盐催化的芳酰胺化反应（Goldberg coupling）是一种简捷而且廉价的有机合
在Pd和Ni催化反应被发现之后，人们从二十世纪七十年代起逐渐放弃了对Goldberg 反应的研究。 然而，经过多年对Pd 和Ni催化偶联反应的研究，人们也逐渐认识到Pd 和 Ni催化剂的一些缺点，这主要包括：毒性较大，价格较高，以及对不稳定而且剧毒的有 机膦配体的依赖性等。 为了寻找廉价而且低毒的催化剂，在最近的几年里，人们又对 Cu 催化的Goldberg反应产生了浓厚的兴趣。
2.1.1 铜盐
作为催化剂，铜盐是最重要的反应条件之一。对于铜盐的选择要求其催化效率高，
反应条件温和，而且稳定容易制备。Buchwald等9在对N-苯基甲酰胺氮芳基化反应的研
究中，发现铜盐的选择是反应的关键之一（如下Scheme）。 根据他们的报道，选择CuI
时转化率和产率都可以达到97%，而选用CuO 时转化率只有3%，产率低于0.5%. 值得
酰胺和芳香溴也可以在没有配体存在下，在NMP中用微波加热下反应得到芳酰胺产
物 8。
R +
Br
O N H
CuI, K2CO3, 2mol eq. NMP microwave irradiation, 20~40 min, 250 W
R O
N
R=H R = OCH3
R=H R = OCH3
76% yield 56% yield
Buchwald 等人2发现用乙二胺类做配体，CuI催化的Goldberg 反应可以在较温和的 条件下进行，并对之进行了较深入的研究。用相应的芳基硼酸代替芳卤化合物进N-芳基 化近年来也取得了长足的进展，其条件要比相应的Goldberg 反应温和的多。
基于铜盐催化的芳基化有诸多的缺点，近几年由Pd催化的交叉偶联反应也引起了人 们的极大关注。Pd催化较传统的Goldberg 反应具有条件温和、反应简单等优点。由于 Buckwald 和 Hartwig 组 在 这 方 面 做 了 大 量 的 工 作 ， 因 而 ， 人 们 有 时 也 称 这 反 应 为 Buckwald-Hartwig芳酰胺化。