苯佐卡因（Benzocaine ）的合成
一、目的要求
1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。

2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。

二、实验原理
苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。

苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为： COOC 2H 5
NH 2
苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。

合成路线如下：
CH 3
NO 2
2COOH NO 2
NO 2COOC 2H
5
NO 2COOC 2H 5COOC 2H 5
NH 2H 2SO 4
24Na 2Cr 2O 7Na 2SO 4Cr 2(SO 4)3H 2O H 2O
H 2O Fe Fe 3O 4++++++++C 2H 5OH
++
三、实验方法
（１） 对硝基苯甲酸的制备：
反应：
NO 2CH 3+ Na 2Cr 2O 7 + 4H 2SO 4
+Cr 2(SO 4)3 + Na 2SO 4 +5H 2O
步骤：本实验采用机械搅拌装置[1]
向该装置的250ml 三口烧瓶中加入6g 研碎的对硝基甲苯、18g 重铬酸钠和22ml 水，开启搅拌器。

在滴液漏斗[2]中放30ml 浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。

随着浓硫酸的加入，氧化
反应随之开始，反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。

注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20～30分钟[3]）。

硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热[4]，使反应混合物微微沸腾半小时[5]。

停止加热。

冷却后，慢慢加入76ml 冷水[6]，然后关闭搅拌器。

将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml 水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。

将固体放入100ml 烧杯中暂存。

第一次实验到此为止。

为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗产物溶解[7]。

冷却后抽滤。

在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即析出。

用试纸检验溶液是否呈酸性。

呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。

必要时再用50%乙醇重结晶[8]，可得到浅黄色小针状晶体。

产量：约4g 。

纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。

注解：（1）本氧化反应十分激烈。

采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。

装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。

（2）滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。

（3）若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。

（4）反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。

此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。

（5）观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。

若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。

（6）也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。

但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。

（7）反应式为：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4 而Cr(OH)3是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中：
2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下。

（8）本产品也可用升华法精制。

（2）对硝基苯甲酸先酯化后还原
COOC 2H 5
NO 2
COOH
NO 225H SO
酯化：步骤：在250ml 圆底烧瓶中依次加入4g 对硝基苯甲酸，20ml 无水乙醇和1.5ml 浓硫酸，加热回流1.5h 。

用小火蒸出一部分乙醇（约9ml ）,趁热将残液倒入50ml 冷水中并随加搅拌[1]，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内[2]，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。

必要时可用乙醇重结晶。

产量：2～3g 。

纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57℃。

注解：（1）必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。

（２）如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。

（3）对硝基苯甲酸乙酯还原
COOC 2H 5
NO 2 NH 2COOC 2H 5
3
还原：在100ml 三颈烧瓶中，放6g 铁屑，18ml 水，2ml 盐酸,搅拌回流煮沸10分钟使铁屑活化，放冷，加入2g 对硝基苯甲酸乙酯和18ml 95% 乙醇，搅拌下慢慢回流1.5小时，将13ml 温热的10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品，必要时可用50%乙醇重结晶。

注解：（1）用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。

（2）在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe3O4存在所致。

（3）滤集四氧化三铁残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。

（4）水不宜加得太多。

六、思考题
1. 酯化反应为什么需要无水操作？
2. 铁酸还原反应的机理是什么？。