文献 1苯佐卡因的合成一、目的要求1. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程。
2. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
二、实验原理苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛，溃疡痛，一般性痒等。
苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶于乙醇，极微溶于水。
合成路线如下：三、实验仪器与试剂1、仪器：250 mL三颈瓶、100 mL圆底瓶、液漏斗、布氏漏斗、烧杯、水浴、球型冷凝器、乳钵、2、试剂：重铬酸钠、蒸馏水、对硝基甲苯、浓硫酸、5% 硫酸、5% 氢氧化钠溶液、活性碳、15% 硫酸、对硝基苯甲酸、无水乙醇、5%碳酸钠溶液、冰醋酸、铁粉、对硝基苯甲酸乙酯、95% 乙醇、碳酸钠饱和溶液、50% 乙醇、四、实验方法（一）对硝基苯甲酸的制备（氧化）在装有搅拌棒和球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入重铬酸钠（含两个结晶水）23.6 g，水50 mL，开动搅拌，待重铬酸钠溶解后，加入对硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL浓硫酸。
滴加完毕，直火加热，保持反应液微沸60-90 min（反应中，球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出，可适当关小冷凝水，使其熔融）。
冷却后，将反应液倾入80 mL 冷水中，抽滤。
残渣用45 mL水分三次洗涤。
将滤渣转移到烧杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加热10 min，并不时搅拌，冷却后抽滤，滤渣溶于温热的5% 氢氧化钠溶液70 mL 中，在50℃左右抽滤，滤液加入活性碳0.5 g脱色（5~10 min），趁热抽滤。
冷却，在充分搅拌下，将滤液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽滤，洗涤，干燥得本品，计算收率。
（二）对硝基苯甲酸乙酯的制备（酯化）在干燥的100 mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6 g，无水乙醇24 mL，逐渐加入浓硫酸2 mL，振摇使混合均匀，装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器，油浴加热回流80 min（油浴温度控制在100~120℃）；稍冷，将反应液倾入到100 mL水中，抽滤；滤渣移至乳钵中，研细，加入5%碳酸钠溶液10 mL（由0.5 g碳酸钠和10 mL水配成），研磨5 min，测pH 值（检查反应物是否呈碱性），抽滤，用少量水洗涤，干燥，计算收率。
（三）对氨基苯甲酸乙酯的制备（还原）A法：在装有搅拌棒及球型冷凝器的250 mL三颈瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6 g，开动搅拌，加热至95~98℃ 反应5 min，稍冷，加入对硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈搅拌下，回流反应90 min。
稍冷，在搅拌下，分次加入温热的碳酸钠饱和溶液（由碳酸钠3 g和水30 mL配成），搅拌片刻，立即抽滤（布氏漏斗需预热），滤液冷却后析出结晶，抽滤，产品用稀乙醇洗涤，干燥得粗品。
（四）精制将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加热溶解。
稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流20 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。
将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，用少量50% 乙醇洗涤两次，压干，干燥，测熔点，计算收率。
（五）结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2. 核磁共振光谱法。
注释：1. 氧化反应一步在用5% 氢氧化钠处理滤渣时，温度应保持在50℃左右，若温度过低，对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2. 酯化反应须在无水条件下进行，如有水进入反应系统中，收率将降低。
无水操作的要点是：原料干燥无水；所用仪器、量具干燥无水；反应期间避免水进入反应瓶。
3. 对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇，但均不溶于水。
反应完毕，将反应液倾入水中，乙醇的浓度降低，对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。
这种分离产物的方法称为稀释法。
4. 还原反应中，因铁粉比重大，沉于瓶底，必须将其搅拌起来，才能使反应顺利进行，故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。
A法中所用的铁粉需预处理，方法为：称取铁粉10 g置于烧杯中，加入2% 盐酸25 mL，在石棉网上加热至微沸，抽滤，水洗至pH 5~6，烘干，备用。
文献 3实验二十四苯佐卡因的合成一、实验目的1.学习多步有机合成实验路线的选择和最终产率的计算。
2.掌握回流、过滤等操作。
二、实验原理苯佐卡因（Benzocaine）是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物。
以对硝基甲苯为原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因。
第一条合成路线步骤多，得率较低。
第二、第三步路线则步骤少、产率高，尤以第二条路线效果最佳，具有实验步骤少、操作方便、产率高的优点。
并可利用前面一般合成中的产品（对硝基苯甲酸）作为原料，既可节约药品，又能提高学生的兴趣。
采用第二条路线，以对硝基甲酸为原料，通过先还原后酯化制得苯佐卡因。
反应分为二步，第一步是还原反应以对硝基苯甲酸为原料，锡粉为还原剂，在酸性介质中，苯环上的硝基还原成氨基，产物为对氨基苯甲酸。
这是一个既含有羧基又有氨基的两性化合物，故可通过调节反应液的酸碱性将产物分离出来。
还原反应是在酸性介质中进行的，产物对氨基苯甲酸形成盐酸盐而溶于水中：还原剂锡反应后生成四氯化锡也溶于水中，反应完毕加入浓氨水至碱性，四氯化锡变成氢氧化锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸在碱性条件下生成羧酸氨盐仍溶于其中。
432444()4SnCl NH H O Sn OH NH Cl +⋅→↓+然后再用冰乙酸中和滤液，对氨基苯甲酸固体析出。
对氨基苯甲酸为两性介质，酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产量与质量，有时甚至生成内盐而得不到产物。
第二步是酯化反应。
由于酯化反应有水生成，且为可逆反应，故使用无水乙醇和过量的硫酸。
酯化产物与过量的硫酸形成盐而溶于溶液中，反应完毕加入碳酸钠中和，即得苯佐卡因。
三、实验装置还原作用和酯化作用两步反应装置均采用回流冷凝装置。
见图3-13。
四、实验试剂与器材试剂：对硝基苯甲酸、锡粉、浓硫酸、浓氨水20ml 、无水乙醇、冰醋酸、碳酸钠（固体）、浓硫酸、10%碳酸钠溶液。
器材：圆底烧瓶（100ml,19×1）、球形冷凝管（200ml,19×2）、烧杯（250ml ）、布氏漏斗（60mm ）、吸滤瓶（250ml ）、培养、循环水利用真空泵。
五、实验步骤1. 还原反应称取4g （0.02mol ）对硝基苯甲酸、9g （0.08mol ）、锡粉加入到100mL 圆底烧瓶中，装上回流冷凝管，从冷凝管上口分批加入20mL （0.25mol ）浓盐酸酸，边加边振荡反应瓶，反应立即开始（如有必要可用小火加热至反应发生）。
必要时可用微热片刻以保持反应正常进行，反应液中锡粉逐渐减少，当反应接近终点时（约20~30min ）、反应液呈透明状。
稍冷，将反应液倾倒入250mL 烧杯中，用少量水洗涤留存的锡块固体。
反应液冷至室温，慢慢地滴加浓氨水，边滴加边搅拌，合并滤液和洗液。
注意总体积不要超过55Ml ，若体积超过55mL ，可在水浴上浓缩。
向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白色晶体析出，再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。
用蓝石蕊试纸检验呈酸性为止。
在冷水浴中冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，产量约2g 。
2酯化反应将制得的2g（0.015mol）对氨基苯甲酸，放入100mL圆底烧瓶中，加入20mL（0.34mol）无水乙醇和2.5mL(0.045mol)浓硫酸（乙醇和浓硫酸的用量可根据每人得到的对氨基苯甲酸的多少而作相应调整）。
将混合物充分摇匀，投入沸石，水浴上加热回流1h，反应液呈无色透明状。
趁热将反应液倒入盛有85mL水的250mL烧杯中。
溶液稍冷后，慢慢加入碳酸钠固体粉末，边加边搅拌，使碳酸钠粉末充分溶解，当液面有少许白色沉淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液pH调至呈中性，过滤得固体产品。
用少量水洗涤固体，抽干，晾干后称重。
产量1~2g。
六、注意事项1.还原反应中加料次序不要颠倒，加热时用小火。
2.还原反应中，浓硫酸的量切不可过量，否则浓氨水用量将增加，最后导致溶液体积过大，造成产品损失。
3.如果溶液体积过大，则需要浓缩。
浓缩时，氨基可能发生氧化而导入有色杂质。
4.对氨基苯甲酸是两性物质，碱化或酸化时都要小心控制酸、碱用量。
特别是在滴加冰醋酸时，须小心慢慢滴加。
避免过量或形成内盐。
5.酯化反应中，仪器需干燥。
6.浓硫酸的用量较多，一是催化剂，二是脱水剂。
加浓硫酸时要慢慢滴加并不断振荡，以免加热引起碳化。
7.酯化反应结束时，反应液要趁热倒出，冷却后可能有苯佐卡因硫酸盐析出。
8.碳酸钠的用量要适宜，太少产品不析出，太多则可能使酯水解。
七、实验结果与讨论将得到的苯佐卡因进行核磁共振分析。
八、思考题1.如何判断还原反应已经结束？为什么？2.酯化反应中为何先用固体碳酸纳中和，再用10%碳酸钠溶液中和反应液？反合成分析合成路线1：先还原，后酯化虽不涉及酯的水解，但两性离子氨基酸的析出较为关键，酸碱性调节不好，可能使氨基酸不能析出或产率不高。
NH 2COOC 2H 5NH 2COOH NO2COOH合成路线2： 先酯化，后还原是在加热的酸性水溶液中进行，有可能造成酯水解成酸。
NH 2COOC 2H 5NO 2COOC 2H 5NO 2COOH合成路线3：从资料得知，酸经过酰化再醇解的酯，产率较高，但同样在还原时，有可能造成酯水解成酸。
2COOC 2H 5NO 2COOC 2H 52COCl2COOH合成路线4：虽然是一步，但没有较为详细的资料报道NH 2COOC 2H 5NO 2COOH合成路线5：合成路线太长NH 2COOC 2H 5NH 2COOH NHCOCH3COOH NHCOCH 3CH 32CH 3合成路线的选择比较结果，本实验按第一种方法进行。
硝基的还原：方法1：水，冰醋酸，铁粉，95% 乙醇，回流反应90 min。
方法2：氨水，硫酸亚铁。
由于其羧基与铁离子形成不溶性沉淀，不易分离。
方法3：铁粉∶4.1%氯化铵∶氯仿∶5%盐酸=1∶0.857∶3.333∶6.666∶20。
95℃～98℃，反应1小时。
方法4：锡粉，浓硫酸，室温。
用方法4，因为前三种方法是为了防止酯水解，不能用浓硫酸做催化剂，而本方案不涉及酯水解。
酯化：方法1：无水乙醇，浓硫酸，加热回流80 min方法2：先酰化，后加入乙醇酯化用方法1不能酰化的方法，因为胺基会优先发生酰化反应。