药源性肺间质纤维化常见病因及其防治蔡倩;徐峥;杨莉萍;刘蕾【摘要】药物诱发肺间质纤维化是较为常见的药物不良反应，治疗用药是否会诱发或加重肺间质纤维化是临床医务人员需要关注的问题。

文献报道很多细胞毒类药物和非细胞毒类药物均可引起肺损伤，前者主要包括烷化剂(白消安、卡莫司汀、环磷酰胺)、抗肿瘤抗菌药物(博来霉素、丝裂霉素)、抗代谢类药物(甲氨蝶呤)等；后者包括抗心律失常药物(胺碘酮)及抗菌药物(呋喃妥因)等。

此外，吉非替尼、利妥西单抗等新型靶向抗肿瘤药物的肺纤维化亦较为明确。

本文对这些药物导致的肺损伤从作用机制、发生率、防治措施等方面进行归纳总结，为临床合理用药提供参考依据。

%Drug-induced pulmonary fibrosis is a commonly adverse drug reaction. Medical staff should pay more attention to the medications which can induce or aggravate pulmonary fibrosis. It has been reported that both cytotoxic drugs and non-cytotoxic drugs can cause lung injury. The former mainly includes alkylating agents (busulfan, carmustine, cyclophosphamide), antitumor antibiotics (bleomycin, mitomycin) and antimetabolite drugs (methotrexate). The latter includes anti-arrhythmic drug (amiodarone) and antibiotics (nitrofurantoin). In addition, pulmonary fibrosis caused by new targeted anticancer drugs such as gefitinib, rituximab were also reported. Here we summarized these medications from the aspects of mechanism, incidence and prevention, aiming at providing evidence and reference for appropriate drug application.【期刊名称】《药品评价》【年(卷),期】2013(000)024【总页数】4页(P41-44)【关键词】药源性;肺间质纤维化;防治;不良反应【作者】蔡倩;徐峥;杨莉萍;刘蕾【作者单位】北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100083;北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100083;北京医院药学部，北京100730;北京医院药学部，北京100730【正文语种】中文【中图分类】R969.3肺间质纤维化(Pulmonary Fibrosis，PF)是“弥漫性肺间质纤维化”的简称，是由于多种原因引起的肺间质炎症性病变，主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管，在肺间质形成大量结缔组织，导致肺结构和功能的破坏。

肺间质纤维化可能的病因有粉尘吸入、病原性微生物感染、放射性损伤及一些药物等。

本文主要从用药角度，对临床常见的可能导致肺间质纤维化的药物归纳如下。

1 细胞毒类药物1.1 烷化剂白消安(马利兰)为目前治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，也是诱发肺纤维化的代表药物，约有4%的患者在接受白消安治疗后出现不同程度的肺间质纤维化，此类案例并不少见[1,2]，但大多数患者无临床症状。

通常起病较为隐匿，在治疗后的8个月～10年逐渐进展，但也有在用药后4～8周发生的病例报道。

主要症状包括咳嗽、发热、乏力、体重下降和进行性呼吸困难。

一般而言，抗肿瘤药物诱发的肺毒性与剂量蓄积相关，白消安的累积剂量大于500mg时最易发生肺损伤。

卡莫司汀致肺纤维化的发生率与剂量关系明显，呈正相关。

发生机制与药物在发挥药理作用的同时造成DNA损伤、炎性反应、谷胱甘肽耗损[3]，降低机体抗氧化能力、钙离子内流等相关。

卡莫司汀导致的肺损害起病隐匿，多在用药后6个月～3年内发生，主要表现为咳嗽、呼吸困难等症状。

损害可于用药后立即出现，亦可在用药1～3个月后出现。

国外报道应用大剂量卡莫司汀早期可引起急性肺损伤，晚期可导致慢性肺纤维化[4]。

O'Driscoll在1990年首次报道过一例患者在使用卡氮芥13年后死于纤维化的案例[5]。

另有8例平均接受14年卡莫司汀治疗的脑肿瘤患者100%发生了肺纤维化，作者根据此后3年随访的结果得出结论，接受卡莫司汀治疗的患者肺纤维化的发生率非常高，发生率与用药年龄密切相关，接受卡莫司汀治疗时的年龄越小，死于肺纤维化的危险性越大。

因此，为降低卡莫司汀导致肺纤维化的发生率，应将药物累积剂量控制在1400mg/m2以下。

环磷酰胺引起的肺纤维化起病亦较为隐匿，发生率不到1%，主要症状有咳嗽、进行性呼吸困难和发热。

从药物使用到发生肺毒性反应的时间差异很大，可从3周到3年[6]。

患者如果同时接受大剂量的环磷酰胺和肺部放疗，肺炎和肺纤维化的发生率可升高至33%[6]。

其他烷化剂如美法仑、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺也有导致肺间质纤维化的报道，但总的发病率相对较少。

其临床表现和病理变化与前述烷化剂类抗肿瘤药物相似。

1.2 抗肿瘤抗菌药物博来霉素是一种碱性糖肽类的抗肿瘤抗菌药物，因为其在使用后期可诱导大鼠发生与人类近似的肺纤维化[7]，目前普遍用于实验室大鼠肺纤维化模型的建立。

博来霉素引起的肺毒性以肺间质纤维化为主(发生率10.2%)，还可以诱发过敏性肺炎和闭塞性肺炎伴机化性肺炎(BOOP)等，而且博来霉素引起的BOOP往往呈结节样改变而类似转移性肺癌。

博来霉素产生肺毒性的机制与其在肺中的高度浓集相关，且肺中分解博来霉素的肽酶又较少，高浓度的博来霉素通过氧化作用对肺组织造成损伤，给药途径和累积剂量是其肺毒性反应的两个高危因素。

博来霉素连续静脉滴注的给药途径优于静脉推注，以30～60min静脉给药毒性最小。

累积剂量<300mg的患者，肺毒性的发生率为3～5%，>500mg的发生率达20%[8]。

动物造模实验证明[7]，肺毒性的严重程度与博来霉素的剂量正相关，而Simpson指出人体发生毒性反应与剂量没有绝对一致性，但高剂量的博来霉素可能增加肺毒性的发生率，因此推荐博来霉素的累积剂量限制在300mg以下为宜[9]，如出现肺毒性应立即停药并使用激素、吸氧等对症处理。

丝裂霉素的肺毒性在临床上的发生率为3～36%[10]，李旭英等人报道过一例[11]。

丝裂霉素诱发的肺损伤最常见的是特异性间质性肺炎，还包括肺纤维化、急性间质性肺炎、支气管痉挛等，通常在治疗后的6～12个月发生。

当丝裂霉素与长春碱类药物合用时肺损伤的发病率明显增加，甚至出现“呼吸窘迫综合征”[11]。

1.3 抗代谢类药物甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要适用于急性白血病、乳腺癌、肺癌、系统性红斑狼疮等自身免疫病的治疗。

其常见的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应。

其中肺损伤的发生率为10%，一般为急性或亚急性起病，最早可出现在治疗后的12天，迟至5年。

甲氨蝶呤引发的肺损伤不受患者年龄、治疗期限和累积剂量的影响[12]，临床常见症状有呼吸困难、发热、咳嗽、全身乏力和肌痛。

当与依托泊苷合用时肺损伤的危险性增加。

甲氨蝶呤最常引起急性间质性肺炎综合征，可发生于首剂化疗后，也可发生在结束治疗后的数月[10]。

甲氨蝶呤的剂量范围从40mg至41g不等，它引起的肺毒性很难预测。

2 心血管治疗药物胺碘酮是含碘苯并呋喃的衍生物，作为Ⅲ类抗心律失常药物广泛应用于临床。

其不良反应可累及全身多种组织，肺毒性较为常见，临床表现多样，主要表现为急性呼吸衰竭、间质性肺炎、肺实质浸润、胸腔积液等[13]。

近5%的患者在应用胺碘酮后出现不同程度的肺损伤，以慢性肺纤维化最为多见，年龄大于60岁及持续应用该药物6～12个月是诱发肺损伤的两个独立危险因素[14]。

胺碘酮引发肺毒性的原因可能与药物的直接毒性相关，胺碘酮通过抑制肺泡I型细胞磷脂的正常代谢，使肺间质纤维的合成与降解失衡，导致肺间质纤维化。

此外胺碘酮还可能激活机体非特异性免疫反应，或诱导自由基，对细胞造成损伤。

有报道，胺碘酮的肺损伤与剂量和治疗时间呈依赖性，减少剂量可以降低肺毒性的发生率至1%，维持剂量≤400mg/d的肺毒性发生率为1.9%，维持剂量≤200mg/d则发生率更低[13]。

治疗时间持续12个月以上，肺损伤的累积发生率逐渐增加。

3 抗感染药物呋喃妥因是合成硝基呋喃类抗感染药物，主要应用于泌尿系感染的长期治疗。

有报道患者用药后出现了急性呼吸窘迫综合征，也有慢性肺泡纤维化综合征的表现[15]。

虽然目前已经不作为临床泌尿系感染的首选治疗药物，但仍有部分患者长期接受该药物的治疗，需要警惕该类患者可能出现肺纤维化。

4 新型靶向抗肿瘤药物4.1 小分子靶向药物4.1.1 吉非替尼吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于晚期非小细胞肺癌的治疗。

吉非替尼引发的间质性肺病(ILD)罕见但可致命，机制尚不明确，可能与其在抑制肿瘤EGFR的同时，也抑制了气管上皮细胞的生长和修复。

应用250mg吉非替尼ILD的发病率为1.14%，500mg的发病率为2.1%。

在日本，吉非替尼引发的ILD发病率较高，约为3.2～5.8%[16]。

我国已有吉非替尼诱发ILD的个例报道[16-18]，但总体发生率未见统计，专家组共识认为发生率低于5.8%[19]。

4.1.2 厄洛替尼厄洛替尼引发的肺损伤发生率约0.8～1.0%，发生时间从治疗开始2天至9个月，中位时间为47天[19]。

Yoneda[20]等报告在接受厄洛替尼联合化疗治疗的非小细胞肺癌患者中，致死性ILD发生率为0.6%，总体发病率为1.8%。

在厄洛替尼联合吉西他滨的研究中，药物诱导的间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%[21]。

4.1.3 伊马替尼伊马替尼作为多靶点药物，可用于胃肠间质瘤、慢性粒细胞白血病的治疗。

其肺损伤的发生率约为0.49%，通常与液体潴留及肺水肿有关[22]，发生时间从用药后10天至282天，中位时间为49天[19]，尚无相关死亡的报道。

影像学主要表现为急性嗜酸性肺炎样或机化性肺炎、毛玻璃样透明性改变。