第十六章抗癫痫药及抗惊厥药何冠军【教学目的】掌握常用抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、地西泮的作用，作用原理与临床应用；掌握硫酸镁的作用，应用与注意事项。
熟悉各类癫痫的合理选药。
了解卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪抗癫痫原理与应用。
【教学重点与难点】本章重点是癫痫治疗的药理学基础；难点是癫痫病治疗的药理学基础。
【教学内容】癫痫的发病与神经元异常放电的关系。
癫痫的临床分型。
苯妥英钠的体内过程特点，对神经细胞异常放电的影响，作用原理，临床用途，主要不良反应与应用注意事项。
苯巴比妥、BDZs、丙戊酸钠及其它抗癫痫药的作用特点与临床应用。
硫酸镁注射给药的药理作用，作用机理、应用及注意事项。
一、癫痫及其临床分型癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时多伴有脑局部病灶神经元兴奋性过高而产生阵发性的异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。
临床上以强直-阵挛性发作(大发作)最为常见，部分患者可同时存在两种类型的混合型发作，表现为突然发作、短暂运动、感觉功能或精神异常，可伴有异常的脑电图。
癫痫的发病率很高，患者不仅身心受到伤害，而且严重影响学习、工作甚至日常生活。
根据癫痫发作时的临床症状主要分型如表1。
药物治疗是目前控制发作的主要手段，目的在于减少或防止发作，但不能有效的预防和根治，因此，对癫痫的治疗是长期的甚至是终生的。
根据作用机制，抗癫痫药被分为三大类：一类是限制通过激动电压依赖性的Na+通道而产生的持久反复的神经元的兴奋；另一类是增强GABA介导的抑制性突触传递的功能；第三类抑制一种特别的电压依赖性的T 型Ca2+通道。
抗癫痫药物通过3种方式抑制神经元放电或其传导：改变细胞膜对各种离子的通透性，如Na+，Ca2+；增强抑制性神经递质的活动，如GABA等；抑制兴奋性神经递质，如谷氨酸和天冬氨酸等。
抗癫痫药（antiepileptic drugs）发展较慢，溴化物（1857年）是第一个被发现对癫痫症有效的药物，现已被淘汰。
1912年开始使用苯巴比妥治疗癫痫，它能有效控制对溴化物耐受的病人的症状。
直到1938年才发现了苯妥英，其结构与巴比妥类有共同之处。
这两个传统药物一直应用至今。
1964年又发现了丙戊酸。
近20余年来，又合成了不少疗效好、不良反应小、抗癫痫谱广的药物。
常用的抗癫痫药的化学结构不同，临床应用也不同。
虽然已有多种治疗癫痫的药物，但人们还在寻求疗效更好、副作用更少的治疗药物或方法，这些努力的成功与否依赖于进一步阐明癫痫发生、发展的细胞和分子机制，为新的治疗方法和研制理想治疗药物提供有益的靶标。
表1 癫痫发作类型和药物选择分型临床主要特征有效药物部分性发作1.单纯部分性发作运动、感觉和植物神经症状，无意识障碍，每次持续20—60秒苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵2.复杂部分性发作(颞叶性、精神运动性) 意识障碍和精神症状,常伴有无意识活动如摇头等，每次持续30秒—2分苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵3.部分性发作继发全身性发作局限性发作发展至强直-阵挛性发作，伴意识丧失，每次持续1—2分钟苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵全身性发作1.强直-阵挛性发作(大发作)和癫痫持续状态全身强直的阵挛性抽搐，意识丧失，每次持续数分钟。
持续时间较长者称为癫痫持续状态苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、去氧苯比妥、丙戊酸钠、抗痫灵。
癫痫持续状态首选地西泮静注(小发作) 常伴有对称的阵挛性活动，每次约持续30秒戊酸钠3.非典型失神性发作与失神性发作比较，发作和停止过程较慢乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸钠4.肌阵挛性发作部分肌群发生约1秒钟短暂的休克样抽动丙戊酸钠5.幼儿肌阵挛性发作幼儿全身肌肉节律性阵挛性收缩，意识丧失糖皮质激素、氯硝西泮、丙戊酸钠未能分型的发作不能归入上述各类的发作二、常用抗癫痫药Commonly Used Antieleptic Drugs苯妥英钠（sodium phenytoin）Sodium phenytoin又名大仑丁（dialantin），为二苯乙内酰脲的钠盐。
【体内过程】Sodium phenytoin呈碱性，有刺激性，不宜作肌肉注射，口服吸收不规则，连续服药须经6～10天才达到有效血浆浓度。
在血中约有85％～90％与血浆蛋白结合，主要由肝药酶代谢为羟基苯妥英，再和葡糖醛酸结合经肾排出。
消除速度与血药浓度有关，血药浓度低于10ug /ml时，消除方式属一级动力学，t1/2约20h，血药浓度增高时，则按零级动力学方式消除，t1/2亦随之延长。
本药血浆浓度的个体差异较大，故临床应注意剂量个体化，这与治疗效果密切相关，sodium phenytoin血药浓度为10ug/ml可控制癫痫发作，20ug/ml则出现轻度毒性反应。
【药理作用及作用机制】 Sodium phenytoin治疗量对中枢神经系统无镇静催眠作用，能对抗实验动物的电休克惊厥，但不能对抗戊四氮所引起的阵发性惊厥。
Sodium phenytoin抗癫痫作用机理较为复杂，实验证明它不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止病灶部位的异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。
这可能与其抑制突触传递的强直后增强（post tetanic potentiation , PTP）的形成有关。
PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。
PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。
Sodium phenytoin的药理作用基础是其对细胞膜有稳定作用，降低细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，抑制Na+和Ca2+的内流，从而降低了细胞膜的兴奋性，使动作电位不易产生。
这种作用除与其抗癫痫作用有关外，也是其治疗三叉神经痛等多种疼痛和抗心律失常的药理作用基础。
【临床应用】１．抗癫痫 Sodium phenytoin是治疗癫痫大发作和部分性发作的一线药。
由于起效慢，故常先用苯巴比妥等作用较快的药物控制发作，在改用本药前，应逐步撤除先用的药物，不宜长期合用。
对小发作无效。
２．治疗外周神经痛如三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等疼痛。
这种作用可能与其稳定神经细胞膜有关。
３．抗心律失常（见抗心律失常药）【不良反应与防治】１．局部刺激 Sodium phenytoin碱性较强，对胃肠道有刺激性，口服易引起食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等症状，宜饭后服用。
静脉注射可发生静脉炎。
长期应用还能使齿龈增生，多见于儿童及青少年，发生率约20％，这与部分药物从唾液排出刺激胶原组织增生有关。
轻者不影响继续用药，注意口腔卫生，防止齿龈炎，经常按摩齿龈可以减轻增生。
一般停药3～6个月以上可自行消退。
２．神经系统反应药量过大引起急性中毒，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。
严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。
３．造血系统反应长期应用可导致叶酸缺乏，发生巨幼红细胞性贫血，可能与本药抑制叶酸吸收和代谢有关，用甲酰四氢叶酸治疗有效。
４．过敏反应少数患者发生皮疹、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血和肝坏死。
长期用药者应定期检查血常规和肝功能，如有异常应及早停药。
５．骨骼系统本药能诱导肝药酶，可加速维生素D的代谢，长期应用可致低血钙症，儿童患者可发生佝偻病样改变。
少数成年患者可出现骨软化症。
必要时应用维生素D预防。
６．其他反应偶见男性乳房增大、女性多毛症、淋巴结肿大等。
早孕妇女服药后，可偶致畸胎，故孕妇慎用。
久服骤停可使癫痫发作加剧，甚至诱发癫痫持续状态。
【药物相互作用】保泰松、磺胺类、水杨酸类、苯二氮卓类和口服抗凝血药等可与sodium phenytoin竞争结合血浆蛋白结合部位，使后者游离型血药浓度增加；氯霉素、异烟肼等通过抑制肝药酶可提高sodium phenytoin的血药浓度；而苯巴比妥和卡马西平等通过肝药酶诱导作用可加速sodium phenytoin的代谢，从而降低其血药浓度。
苯巴比妥（phenobarbital）【药理作用与应用】Phenobarbital又名鲁米那（luminal），除镇静、催眠作用外，是巴比妥类中最有效的一种抗癫痫药物。
电生理研究证明，phenobarbital既能提高病灶周围正常组织的兴奋阈值、限制异常放电扩散，又能降低病灶内细胞的兴奋性，从而抑制病灶的异常放电。
抗癫痫作用机理目前尚未完全阐明，可能与其以下作用有关：①作用于突触后膜上的GABA受体，增加Cl-的电导，导致膜超极化，降低其兴奋性；②作用于突触前膜，阻断前膜对Ca2+的摄取，减少Ca2+依赖性的神经递质（NA，ACh和谷氨酸等）的释放。
此外，巴比妥类也抑制电压依赖性Ca2+通道。
Phenobarbital起效快、疗效好、毒性低和价格低廉，用于防治癫痫大发作及治疗癫痫持续状态。
对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作、婴儿痉挛效果差。
【不良反应】 Phenobarbital在较大剂量可出现嗜睡、精神萎靡、共济失调等副作用，用药初期较明显，长期使用则产生耐受性而自行消失。
偶可发生巨幼红细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少。
此外，本药为肝药酶诱导剂，与其他药物联合应用时应注意调整剂量。
扑米酮（primidone）Primidone又名去氧苯比妥或扑痫酮，化学结构类似苯巴比妥，口服后吸收迅速而完全，3h血浓度达高峰，血浆半衰期7～14h。
在体内转化成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，仍有抗癫痫作用，且消除较慢，长期服用本药有蓄积作用。
Primidone对大发作及局限性发作疗效较好，可作为精神运动性发作的辅助药。
与苯妥英钠和酰胺咪嗪合用有协同作用。
Primidone与苯巴比妥相比并无特殊优点，故只用于其他药物不能控制的病人。
不宜与苯巴比妥合用。
Primidone可引起镇静、嗜睡、眩晕、共济失调、复视、眼球震颤，偶见粒细胞减少、巨幼红细胞性贫血、血小板减少，因此，用药期间应定期检查血象。
严重肝、肾功能不全者禁用。
美芬妥英（mephenytoin）Mephenytoin口服易吸收，有效血药浓度5～20ug/ml，大于此浓度可出现毒约为144h。
在肝微粒体酶作用下，经过羟化和脱甲基化，形成两性反应。
其t1/2种代谢产物：S-对映体无药理活性, 由尿排出；R-对映体-5-乙基-5-苯基乙内酰脲（nirvanol）具有抗惊厥活性，并在体内积蓄，有效血浓度为25～40ug/ml，在肝内进一步羟化，部分转化成无活性产物，由尿排出，另一部分转化成有药理活性的芳香族氧化中间产物，其毒性作用与此产物有关。
主要用于癫痫大发作，由于不良反应较严重，仅用于其他药物不能控制的患者。
长期应用约有10％的病人出现多形性红斑。