-１
㊃ １６１９㊃ ３.２ 单 核 苷 酸 多 态 性 ( ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ, ＳＮＰｓ) Ａ-８４２Ｇ㊁Ｃ２２Ｔ㊁Ｇ１２８Ａ㊁Ｃ６４４Ａ 和 Ｃ７１４Ａ 基因遗 的遗传变异会影响血小板聚集和血栓的生成, 其中携 带 Ａ-８４２Ｇ 突变型 ( ＧＧ 型 ) 患者对阿司匹林治疗更不 敏感㊂ ＧＯＮＺＡＬＥＺ-ＣＯＮＥＪＥＲＯ 等 [２２] 研究也支持此观 点,认为 ＣＯX-１ 启动子区的 Ａ-８４２Ｇ 等位基因及信号 性㊂ 除 ＣＯX-１ 之外,ＣＯX-２ 也是参与 ＡＡ 生成 ＰＧ 途 径的限速酶, 但与普遍表达的 ＣＯX-１ 不同, 它只有受 到炎症等刺激后才会在血小板上表达增加, 并且阿司 匹林对 ＣＯX-１ 的 抑 制 比 对 ＣＯX-２ 的 抑 制 强 约 １７０ 倍 [２３] ㊂ 研究显 示, 受 刺 激 后 表 达 迅 速 增 加 的 ＣＯX-２ 会干扰阿司匹林对 ＣＯX-１ 的抑制作用, 这可能是患者 发生阿司匹林抵抗的部分原因 [２４] ㊂ 部分研究报道发 现携带 ＣＯX-２ ７６５ＧＣ 和 ７５６ＧＧ 基因型的患者发生心 肌梗死㊁脑卒中的风险较低, 而 ７６５ＣＣ 型携带者易发 生阿司匹林抵抗㊂ ＧＯＮＺＡＬＥＺ-ＣＯＮＥＪＥＲＯ 等 [２２] 在研 究 ＣＯX-２ 的 Ｇ７５６Ｃ 突变是否与阿司匹林敏感性相关 时发现突 变 型 ７５６Ｃ 等 位 基 因 携 带 者 与 野 生 型 相 比 ＴXＢ ２ 的生成抑制增强㊂ Ｐ２Ｙ１ 和 Ｐ２Ｙ１２ 是一种可被 体在血小板聚集过程中起非常重要的作用㊂ 文献报 道,阿司匹林通过阻断 ＴXＡ ２ 的形成以及由 ＴXＡ ２ 激活 的血小板释放内源性 ＡＤＰ,从而影响由 ＡＤＰ 和其受体 Ｐ２Ｙ１㊁Ｐ２Ｙ１２ 结合所产生的血小板聚集功能 [２５] ㊂ 有 文献报道 Ｐ２Ｙ１ 受体上 Ｃ８９３Ｔ 及 Ａ１６２２Ｇ 基因多态性 和阿司匹林抵抗有关,可能是某些 ＡＤＰ 高敏感患者中 阿司匹林不能抑制血小板功能的原因 [２６] ㊂ 另外, 国内 抗的发生存在关联性, 且相对风险分析发现, 携带 Ｇ 也有文献报道 Ｐ２Ｙ１-Ａ１６２２Ｇ( ｒｓ７０１２６５) 与阿司匹林抵 等位基因的脑梗死患者发生阿司匹林抵抗的风险显著 ｒｓ１４９１９７４ ＧＧ 型与 ５ μｍｏｌ㊃Ｌ -１ ＡＤＰ 诱导的血小板聚 集度降低显著相关 [２７] ㊂ 另外,近年来大量研究集中在非 ＣＯX 依赖性途径 增加㊂ 此外, 文献通过研究 ４２３ 例冠心病患者发现, ＡＤＰ 强烈激活的 Ｇｉ 蛋白耦联受体,是 ＡＤＰ 受体,该受 肽上存在的 Ｃ-５０Ｔ 等位基因均会降低阿司匹林的敏感 传变异与阿司匹林抵抗是否相关, 研究者认为 ＣＯX-１ 遗传因素 ＭＡＲＥＥ 等 [２１] 研究了 ＣＯX-１ 的 ５ 种
阿司匹林的抗血小板治疗不敏感,即为阿司匹林抵抗㊂ 血 管 事 件 的 死 亡 风 险 也 增 加 ３. ５ 倍 [１２] ㊂
㊂ ＣＵＲＥ 研究
[７]
１６３.ｃｏｍ㊂
医药导报 ２０１５ 年 １２ 月第 ３４ 卷第 １２ 期卷终 险增加显著相关,阿司匹林抵抗已成为临床上越来越 不能忽视的重要问题㊂ 目前研究者对于阿司匹林抵抗 的定义并未统一,其通常根据服用阿司匹林后有无再 发生血栓事件㊁或者根据实验室检测指标显示血小板 功能是否被抑制分为: 临床阿司匹林抵抗和实验室阿 司匹林抵抗㊂ 临床阿司匹林抵抗, 是指医生按要求给 予患者标准剂量阿司匹林且患者依从性良好, 仍不能 减少或避免缺血事件的发生, 不能保护患者免于血栓 性并发症㊂ 实验室阿司匹林抵抗, 目前对血小板聚集 １０ μｍｏｌ㊃ｍＬ 二 磷 酸 腺 苷 ( ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ,
ＣＯX-１５３０ 位 点 上 的 丝 氨 酸 残 基 ( ｓｅｒｉｎｅ ｒｅｓｉｄｕｅ ５３０, ㊂ 多项大型临床实验充分证明阿司
[６]
匹林的有效性和安全性㊂ 随机临床试验研究结果显 示,阿司匹林可使缺血性脑卒中㊁心肌梗死以及不良心 血管事件的发生率降低 １１％ ~ １５％ 显示,在不稳定型心绞痛以及非 Ｑ 波心肌梗死患者中 使用阿司匹林进行抗血小板治疗, 发生死亡和心肌梗 死的相对风险降低 ７７％ ( ＯＲ ＝ ０.２３, Ｐ ＝ ０.０００ １) ㊂ 另 外,一项包含 １３ ５００ 例患者的 Ｍｅｔａ 分析结果表明, 阿
[５]
阿司匹林是非选择性 环 氧 化 酶 ( ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ,
脑血管疾病的发生风险㊁降低患者死亡率㊁致残率和复 发率㊂ 停用阿司匹林或发生阿司匹林抵抗, 心脑血管 ２ 事件的风险将大幅度增加㊂ 阿司匹林抵抗的现状 随着阿司匹林临床应用的扩展, 人们发现阿司匹
上述均证实抗血小板聚集药物阿司匹林可降低心
[１８]
研究 １ ５２１ 例急
３.８１,９５％ ＣＩ:１.８８ ~ ７.７２) ㊂ 另外, 有研究表明阿司匹 研究表明急性非 ＳＴ 段抬高心肌梗死 ( ＳＴＥＭＩ) 及
置入支架患者阿司匹林抵抗的发生率较高,ＴXＡ ２ 抑制 生成率降低㊂ ＭＡＲＣＵＣＣＩ 等 [１９] 研究表明,急性心肌梗 死患者服用阿司匹林进行抗血小板聚集治疗, 其对血 小板的抑制程度和治疗前的血小板活性呈负相关, 血 小板活性越强,抑制程度越差㊂ ＭＡ 等
㊃ １６１８㊃
Ｈｅｒａｌｄ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｖｏｌ. ３４ Ｎｏ. １２ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１５
阿司匹林抵抗的现状与展望
林伟斌，唐灵芝，刘晓霞，刘姗，彭海莹，彭玲玲
( 广州军区广州总医院药剂科,广州 ５１００１０)
摘 要 阿司匹林是一种广泛应用于临床的抗血小板药物，临床试验显示 ５％ ~ ６５％ 的脑卒中患者对阿司匹林治疗
ＣＯX) 抑 制 药, ＣＯX 是 花 生 四 烯 酸 ( ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ, ＡＡ) 在合成前列腺素 ( ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ,ＰＧ) 和血栓素 Ａ ２ ( ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ Ａ ２ ,ＴXＡ ２ ) 过程中重要限速酶, 其可催化 ＡＡ 生成前列腺素 Ｇ ２ ( Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｇ ２ ,ＰＧＧ ２ ) 和前列 腺素 Ｈ ２( Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｈ ２ ,ＰＧＨ ２ ) ,ＰＧＧ ２ / ＰＧＨ ２ 在血栓 素合酶的作用下生成 ＴXＡ ２ ㊂ ＴXＡ ２ 是激活血小板通路 中的重要物质,能引起血小板聚集㊁血管收缩以及平滑 肌细 胞 的 增 殖 等㊂ 阿 司 匹 林 通 过 不 可 逆 地 乙 酰 化 Ｓｅｒ５３０) ,阻止 ＡＡ 与 ＣＯX-１ Ｓｅｒ５３０ 附近的活性位点接 触,从而减少 ＴXＡ ２ 的生成,发挥抗血小板聚集㊁防止血 栓形成的作用
[２０]
中可能影响血小板聚集功能的相关基因多态性与阿司 匹林抵抗的关系,并发现了一些存在显著影响的基因 位 点㊂ 其 中, 血 小 板 内 皮 聚 集 受 体 １ ( ｐｌａｔｅｌｅｔ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １,ＰＥＡＲ１) 的遗传性变 异可能是阿司匹林治疗过程中残存功能性血小板的一 个重 要 因 素 [２８] ㊂ 近 期 的 全 基 因 组 关 联 性 研 究 ( Ｇｅｎｏｍｅ Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ, ＧＷＡＳ ) 发 现,
㊂ 阿司匹林作为抗血小板的一线药物,被
司匹林应用于心脑血管疾病高危患者时, 可使其心脑 血管病事件如心肌梗死㊁ 卒中等发生率降低 ２５％, 血 管搭桥及动脉栓塞事件发生率降低 ４８％, 肺栓塞事件 减少 ６７％,深静脉血栓事件减少 ６７％ [８] ㊂ 近年来, 我 国也针对阿司匹林用于心脑血管疾病的一㊁ 二级预防 发布了多个临床使用指南㊂ ‘ 心血管疾病一级预防中 国专家共识“ 中建议服用阿司匹林 ７５ ~ １００ ｍｇ㊃ｄ -１ 作 为心血管疾病高危人群的一级预防措施 [９] ；‘ 中国缺 血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南 “ 中指 出应用抗血小板药物阿司匹林作为缺血性脑卒中患者 二级预防的首选药物 [１０] ；‘ 中国急性缺血性脑卒中诊 治指南“ 中指出对于不符合溶栓适应证, 且无禁忌证 的急性缺血性脑卒中患者, 应在发病后尽早口服阿司 １５０ ｍｇ㊃ｄ -１ [１１] ㊂ 匹林 １５０ ~ ３００ ｍｇ㊃ｄ -１ ,急性期后可改为预防剂量５０ ~
２０％ 定义为阿司匹林抵抗㊂ 符合两者之一者定义为阿
３
素包括患者的顺应性㊁年龄㊁性别㊁疾病因素㊁药物相互 ３.１ 作用㊁遗传变异性等 临床因素
[１６]
阿司匹林抵抗发生的机制目前尚不清楚㊂ 潜在因 研究显示,阿司匹林抗血小板聚集疗
[１７]
㊂
效与患者的顺应性显著相关, 多达 ４０％ 的心血管患者 对阿司匹林的顺应性较低㊂ ＨＯ 等 性心肌梗死患者停止服用阿司匹林后的生存情况分析 发现,中 途 停 用 阿 司 匹 林 将 导 致 死 亡 率 增 加 ( ＨＲ ＝ 林抵 抗 的 发 生 与 患 者 的 疾 病 状 态 相 关㊂ ＶＡＬＬＥＳ 等
目前心脑血管疾病已成为继肿瘤之后排名第二的 致死原因
[１-２]
广泛用于心脑血管患者的二级预防㊂ 然而, 近年来研 究表明阿司匹林在人群中存在个体差异, 并非所有患 者都能获得一致的抗血小板聚集和预防卒中复发的效 益,从而导致发生不良心血管事件的风险增加,因此阿 司匹林抵抗( ａｓｐｉｒｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＡＲ) 的概念日益引起人 １ 们关注 [３-４] ㊂ 阿司匹林应用现状
收稿日期 作者简介 ２０１４-０７-２９ 研究方向: 药事管理㊂ 电话:( ０) １３５８０３５１８８９,Ｅ-ｍａｉｌ:ｌｗｂｇｚ ＠ 林伟斌 ( １９７９-) , 男, 广东人, 主管药师, 学士, 修回日期 ２０１４-１０-１４
林在人群中存在个体差异,５％ ~ ６５％ 的脑卒中患者对 研究者发现阿司匹林抵抗可使严重血栓事件的发生风 险增加 ４.１ 倍,心肌梗死的发生风险增加 ２ 倍, 不良心 ＧＲＯＴＥＭＥＹＥＲ 等 [１３] 检测了 １８０ 例卒中患者的抗血小 板疗效,随访 ２ 年后发现阿司匹林非敏感者比敏感者 再发心血管事件的风险比例高 ８９％㊂ ２００２ 年 ＨＯＰＥ 试验的一项病例对照研究测定了 ９７６ 例血管事件高危 患者,随访 ４.５ 年后发现阿司匹林抵抗患者发生严重 血管事件的风险增加( ＯＲ ＝ １.８,９５％ＣＩ:１.２ ~ ２.７) ㊂ 这 些均提示,阿司匹林抵抗程度增加与心脑血管事件风