免疫原性的潜在危害---疗效
2
免 疫 原 性
外源序 列或抗 原表位
疗效降低（可通过剂量增加来克服）
中和 抗体
丧失生物活性 抑制所有同类产品的疗效
3
Clin J Am Soc Nephrol, 2019, 3: 174–178. Kidney Blood Press Res 2019;30:267–272.


JAMA,2019,300(16):1887-96
我国的生物制剂质量事件
• 免疫球蛋白 • 免疫球蛋白 江西博雅（2019） 广州佰易（2019） 6例患者死亡 患者感染丙肝
• 疫苗
山西疾控（2019）
近百名儿童或死或残
提高风险预测，加强质量管理刻不容缓！
生物制剂的风险
贯穿整个药物的研究开发和流通使用过程
• 2019~2019年，美国生物制剂的销售量每年上涨20%
Nat Biotechnol, 2019,25(10):1097-2019
生物制剂
生物制剂：抗体、 酶、激素或其它 生物来源生产 / 提取的制剂。
随着生物制剂的新药报批及销售比例的增 加，生物制剂的使用安全性及质量管理的改进 也备受重视。
免疫原性：生物制剂最重要的安全问题
免疫原性：人体在使
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
用生物制剂后产生的 抗体反应
免疫原性是生物技术
所有生物制剂都存在
诱导抗体反应的潜能
生物制剂的免疫原性
制剂特有的安全性问 题
并不能在临床前试验 和非人体试验中被完 全预测
Kidney Blood Press Res 2019;30:267–272.
蛋白质对生产条件非常敏感，生产过程中 的任何细微变异都会影响药品的功能
蛋白质本身非常不稳定 蛋白质结构中非共价键的稳定性很容 易被外力因素（如摇动、温度等）破坏 加热、延长保存、有机溶剂、氧气、 pH改变及其他多种因素都可引起蛋白 质结构改变
任何小的变异（如温度、细胞培养条件 的任何细微变化）都可能会影响：
化学药：阿司匹林 分子量：180道尔顿
生物药：人胰岛素 分子量：5808道尔顿
J Endocrinol Invest. 2019, 31: 479-488.
生物制剂结构的复杂 性
• 大小：生物制剂分子量通常是化学小分子的100~1000倍 • 结构：为了达到特定的生物活性，蛋白质必须三维折叠形成准确的 二级、三级和四级结构 • 结构-功能关系：对于蛋白质而言，结构与功能之间的关系是不清楚 的，或至少是不完全清楚的 • 稳定性：蛋白质是非常不稳定的分子 • 微观不一致性：蛋白质的结构并非只由编码的DNA序列决定，还会 受其生产的细胞和生产过程的影响
• 生物类似物与原研生物制剂之间存在差别，其药效、 药动学特征及毒性可发生很大改变，与化学药品的 仿制品情况不同。
生物制剂结构的复杂性
传统化学药物：容易精确复制 拥有精确的化学分子式和 分子结构 生物制剂：不能精确复制 拥有蛋白质独特的多维结构→复 杂的作用方式目前无法准确复制 作为生物制剂，即使分子式相同 ，且通过相同的细胞或微生物生 产，也可能导致不同的疗效和安 全性
生物制剂与冷链管理
主要内容
生物制剂的使用安全与风险
• 生物制剂和生物类生物的特殊性
• 风险管理体系 • 生物制剂的运输与保存 • 生物制剂冷链管理
生物制剂前景
• 1982年，世界上第一个生物制剂------重组人胰岛素 • 至今已有250余种生物制剂被批准用于临床 • 20世纪90年代，美国FDA批准上市的370种新药中49种（13% ）为生物制剂 • 2019~2019年，美国及欧洲的生物制剂占所有化学制剂的比例 分别为24%和22%
生物制剂生产过程复杂，容易出 现变量
相对化学制剂，生物制剂如此复杂
的生产步骤导致生物药仿制厂家很 难完全复制全套生产过程
在生物制剂的生产过程中，大约 需要经历250步工艺和大约
2000项测试
Biodrugs 2019; 21 (6): 351-356. Kidney Blood Press Res 2019;30:267–272.
生物制剂的分类
• 疫苗等预防类生物制剂：细菌类疫苗、病毒类疫苗、 类毒素和联合疫苗。
• 抗毒素及免疫血清：由特定抗原免疫动物所得血浆 制成的抗毒素或免疫血清，如破伤风抗毒素、抗狂 犬病血清等，用于治疗或被动免疫预防。 • 血液制剂：如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血 因子（天然或重组的）、红细胞浓缩物等。 • 细胞因子及重组ＤＮＡ产品: 如干扰素(ＩＦＮ)、白 细胞介素(ＩＬ)、集落刺激因子(ＣＳＦ)、红细胞生 成素(ＥＰＯ)等 • 诊断制剂：包括体内诊断制品和体外诊断制剂。
生物制剂的安全性----美国和欧盟

自2019年以来，美国和欧盟批准上市的生物制剂中约有1/4在 10年内受到至少一起与安全性有关的监管决策的调整，约11% 的产品接到过“黑盒子”警告（black box warnings）说明。 美国和欧盟对2019-2019年间上市的174种生物制剂的41种( 占 23.6 % )作出了82 项与药品安全性有关的监管调整。 做出某种与安全性有关的调整性行动的平均时间为3.7年，其 中70.7%的与安全性相关的调整性行动是在生物制剂批准之后 的5年内做出的。
效能（例如生物活性） 选择性 药代动力学 免疫原性
生物制剂的储存条件苛刻
大部分生物制剂储存流通要求：2～8℃。 如：血清、菌苗、类毒素、球蛋白、白蛋白 等疫苗冻结后会变性。 任何运输和储存条件的细 微变化都可能会影响生物 制剂的特性及安全性。
结构差异造成的影响
• 即使是非常小的结构差异，也可能对生物制剂 的临床特性产生显著的影响 • 例如：对于糖基化蛋白，糖基化模式的差异可 能会显著影响受体结合，蛋白-蛋白间作用，药 物活性成份的药代动力学 • 所有由结构的差异所造成的影响中，最受关注 的是免疫原性（immunogenicity）问题
GSP
主要内容
• 生物制剂的使用安全与风险
生物制剂和生物类生物的特殊性
• 风险管理体系 • 生物制剂的运输与保存 • 生物制剂冷链管理
生物制剂的特殊性
• 生物制剂结构复杂，生产过程工艺要求高，储存条 件苛刻； • 生物制剂来源于各种生物体内，具有免疫原性，直 接关系到用药安全，潜在威胁较大； • 生物制剂潜在的感染风险；