有害生物毒理学农药主要的作用机制
昆虫、植物和真菌本都是人类的朋友，但当它们开始威胁人类的健康，抢夺的人类食物，于是变成了有害生物。

从荷马提出用硫磺驱除害虫到现在己有三千多年了，二硝基邻甲酚成为第1个有机合成的杀虫剂也有一个多世纪了。

随着杀虫剂滴滴涕、杀菌剂福美双和除草剂二十世纪三四十年代的研制成功，人们进入了有害生物研究和化学防治有害生物的时代。

对于农药的研究从主要考虑其有效性的时代，很快进入主要研究农药对人、作物和环境的影响以及农药怎样在有害生物上起作用的时代。

Hoskins在1928年开辟了昆虫毒理学，并且很快扩展到杂草和病菌领域。

一个关于农药怎样在有害生物上起作用的新学科—有害生物毒理学就此诞生。

选择毒性农药必须有效，具选择性并且安全。

有害生物防治必须综合考虑经济、人类健康和环境因素。

杀虫剂必须对危害作物的害虫有选择毒性，对于益虫相对安全;除草剂应该用来杀死杂草而对相近种属的作物不产生伤害;杀菌剂例如用在葡萄上，应该杀死致病菌而不干扰酿酒必需的一些酵母菌的发酵作用。

不同的作用机制或者不同的靶标以及对应的农药的例子将在下文中给出。

第1代有机合成农药大体上每hm2需要1-11 kg，最近30年应用的农药有效剂量仅是早期的10/0-10%。

农药不仅越来越有效，而且显示出很高的生物选择性。

充分利用农药对靶标位点的特异性和不同特性使农药达到高效安全。

自然界为农药的活性和选择性提供了令人惊叹多样性作用机制，农药对物种的专一性有时也取决于农药在不同生物体内的代谢机制。

主要靶标农药被设计出来主要是为了干扰有害生物体内主要靶标的生理功能，从而使它们不再有危害性。

这里的靶标是指农药与有害生物的结合部位。

农药实质上就是与靶标结合或相互作用，从而对有害生物产生伤害或使其不具有竞争性。

这意味着农药与特定的酶、受体、通道、蛋白质和生物膜可能有个或数个靶标、结合部位和结合方式。

具有4-6个主要靶标的杀虫剂和除草剂占到世界销量的四分之三。

有些不同种类的农药有相似的作用靶标，但通常不同类型农药作用靶标非常不同。

大部分杀虫剂能很快干扰昆虫的神经传递而改变其行为或使其死亡。

杀虫剂需要快速见效，因为害虫在几个小时或几天内就会导致严重的经济损失。

一种杀虫剂往往只能对一定的生物种类起作用。

除草剂通常抑制植物特定的生理过程，例如阻碍氨基酸或脂肪酸的生物合成或者光合作用，从而使杂草在几天内死亡。

杀菌剂干扰对菌丝顶端生长关键的许多细胞功能。

要经济可行，一种杀菌剂必须能控制数种病害，不仅能杀死真菌，还对卵纲菌有效。

杀菌剂有很多作用靶标，靶标不同病原的存活能力不同。

真菌能够忍受杀菌剂作为抑菌剂造成的能量匾乏，它们实际上是由于作物的免疫作用而灭亡的。

次要靶标施用的农药只有很少剂量作用于主要靶标，大多数作用于次要靶标或被代谢降解掉。

作用在主要靶标上农药的剂量只有皮摩尔或纳摩尔，相比之下，作用在次要靶标上的量要大很多。

当然，也有例外。

或许存在数个敏感度相似的靶标，但其重要性不同。

例如，毒死蟀不仅作用于乙酸胆碱酷酶((ACNE)，还对其他一些丝氨酸水解酶起作用，这些酶与乙酞胆碱酷酶相比，敏感性差不多，甚至更强，但只是次要的作用靶标。

除此之外，当以毫摩尔或微摩尔农药进行体外试验时，次要靶标变得明显，尽管在体内试验中次要靶标与主要靶标相比作用微小。

在登记时，在对哺乳动物毒性的研究中也可能要求进
行作者简介:袁建国，山东人，主要从事农药合成研究。

通讯作者:徐汉虹，湖北人，教授，博士收稿日期世界农药第33卷农药对次要靶标的作用试验，这是农药对人类安全数据的一部分。

例如，三哇类杀菌剂一般是啮齿动物肝脏中细胞色素P450酶的诱导物，能导致肝脏细胞增殖和肝脏重量的增加。

非有害生物的这些次要靶标在安全评价中有重要作用，对此，文章不作深入论述，主要就农药对有害生物的主要靶标的作用合物I的位点，环戊二烯类、氟虫睛和木防己苦毒宁杀虫剂作用于Y_氨基丁酸门控氯离子通道)，交互抗性也说明了这一点。

不同农药的共同作用靶标当发现某种新类型的农药母体后，为了得到更高效的农药随即进行结构优化，包括为了与靶标更好地作用而进行的一系列取代基的修饰。

此后农药企业为了有可能占领一定潜在市场的类似物进行开发和申请专利。

该类似物可能在成本、中间体、持效性、降解性或安全性方面有优势，这些均可预测。

然而，让人惊奇的是发现不同类型的化合物有相同的作用机理。

独立发现的高效磺酞脉类和咪哇琳酮类除草剂尽管它们的结构大不同，但主要作用靶标相同。

一些作用靶标对结合的配体具有高度专一性，然而另一些作用靶标可以与多种分子结合。

竞争性结合试验表明多种不同结构类型的农药作用于相同靶标(例如，许多呼吸作用抑制剂作用在呼吸链复抗性和交互抗性在滴滴涕问世后不久，由于被大量使用，导致生物体内作用位点敏感性下降，家蝇开始产生抗性。

害虫对滴滴涕的抗性扩展到了除虫菊素，后又扩展到拟除虫菊酷类杀虫剂。

这种靶标位点敏感性下降产生的交互抗性被认为是一个潜在的难题。

一些被施用过有机磷类农药的害虫对一些有机磷类农药和氨基甲酸酷类农药产生交互抗性，原因是这些害虫乙酸胆碱酷酶发生改变。

杂草对荞去津的抗性使其对一部分作用于光系统n的除草剂产生抗性。

对三哇酮有靶标位点抗性的真菌对其他一些脱甲基抑制剂有抗性。

代谢解毒也是抗性和交互抗性产生的一个原因。

由解毒作用产生的抗性有一个完全不同的交互抗性谱，它由代谢功能基团决定而不是靶标部位结合位点的敏感性决定，由此或其他一些情况下，增加剂量只会有很少的增效作用。

如果不认真管理农药使用中对害物造成的选择压力，就会使研发高效和安全农药的一切投资付之东流。

增加靶标的敏感性和低剂量会使该问题更加恶化，这可能使有害生物更快速的降解农药。