➢ 双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性， 例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应 的饱和化合物。
➢ 烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。 与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同 的生物活性。
➢ 在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则 (vinylogy principle)在分子A-B之间插入一个或多个乙烯基 制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n为1，2或3，或A与B处于 苯环的邻位或对位，此时，在电性分布上，A同B犹如直 接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。 ➢ A与B被乙烯基或共轭多烯分开，空间距离加长，也会 对活性产生很大的影响。
(三)引入烯键
➢ 生物活性分子中引入双键包括两个方面：一是在饱和碳 链上引入双键，另一是形成插烯物(vinylogues)。
➢ 由于双键的引入改变了分子的构型和构象，分子形状与 饱和化合物有较大的差别，因此，生物活性会有较大的 变化。
➢ 例如：顺式苯丙烯酸具有调节植物生长作用，而相应的 饱和化合物苯丙酸无此活性。
➢ 负诱导效应的原子和基团按照吸电子性的强弱次序为：-NH2+，NR3+，-NO2，-CN，-COOH，-COOR，-CHO，-COR，-F，-Cl，Br，-OH，-OR，-SH，-SR，-CH＝CH2，-CR＝CR2,，-C≡CH； ➢ 正诱导效应的原子和基团按照推电子性强弱依次为：-CH3，CH2R，-CHR2，-CR3，-COO-。 ➢ 分子中存在的，л-л共轭或p-л共轭由于电子的离域化而导致电荷 的流动称为共轭效应。能够增加共轭系统电荷密度的原子或基团呈
➢止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pentoxyverine，488)分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成 为环戊化合物。
➢同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1 Iodide，4-89)的三乙铵基被 N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclamol chloride，4-90)。 ➢抗疟药氯胍和环氯胍也分别是开环和闭环化合物。 ➢开链-闭环的变换也会引起活性发生质的变化，例如：平喘药麻黄素 (Ephedrine，4-91)的相应环状化合物芬美曲秦(Phen-metrazine，4-92) 无平喘作用，为食欲抑制剂。
N,N-二甲基多巴胺(4-81) N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82) N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)
➢抗 菌 药 培 氟 沙 星 (Pefloxacin ， 4-84) 经 环 合 到 8 位 ， 得 到 OPC7241(4-85)，再经氧原子替换亚甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，486)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。
➢普鲁卡因的插烯物(4-78)仍有局部麻醉作用。乙氧脲(Ethoxyurea，479)和甘素(Dulcin，4-80)均为生甜物质，后者是前者的插烯(对位取代 苯)物。
(四)合环和开环
➢ 饱和链状化合物合环成环状化合物，或环状化合物开环成链状物， 是分子设计中常见的方法。
➢ 由于合环或开环，分子的形状、构象和表面积发生了变化，会影响 与受体的结合，也会改变药代动力学性质。
一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂 程度和要达到的目标而定的。 结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的 化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物； 分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计 类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一 起，形成孪生药物或拼合物。
二、先导物优化的一般方法
➢ 同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改 变，无普遍规律可循。 ➢ 例如：全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异 性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后， 再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。 ➢ 具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N+(CH2)nNR3+， 活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、 5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变 化不显著。
五环系吗啡(4-69)
四环系吗啡喃(4-70)
三环系苯并吗啡烷(4-71)
二环系派替啶(4-72)
➢天 然 产 物 曲 林 菌 素 (Asperlicin ， 4-73) 是 缩 胆 囊 素 (Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结 构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重 要药效团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素 100000倍，选择性高，作用时间长，且可口服。
同系物的变换
➢ 同系物原理最早始于有机化学，在药物化学中该原理的含义相同， 即分子间的差异只是亚甲基的数目不同。在先导物优化中最常见的 同系物操作是单烷基衍生化，不同碳原子数的脂环同系物，直链双 功能基化合物和多亚甲基化合物。
➢ 单烷基衍生化是在先导物结构中逐个增加或减少亚甲基的操作。烷 基链的增长或缩短，得到活性高或低同系物，这是最常用的设计方 法。
迄今所用的优化方法大都是经验性的操作，通过这样的化 学操作和生物评价，可能发现决定药理作用的药效团。
优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望 的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相 当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的 知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。 此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。
➢ 对于药效团的三维结构以及重要功能基的立体配置，可用半刚性或 合环的方法，将柔性的先导物“固定”于某个特定的构象，这对于 提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。
➢ N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与受体结合时， 苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置，可用N，N-二甲基-5， 6-二羟基四氢萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)作为 构象的限制物，这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的 构象。 ➢药理试验表明，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。
组胺的咪唑环被二苯甲氧基代替，变成苯海拉明，使H1受体激动作 用转向为拮抗作用，为抗过敏药；4-甲基咪唑的侧链修饰成，如西咪 替丁的长链结构，则由H2受体激动剂变成具有抗消化道溃疡作用的 H2受体拮抗剂。
➢α-肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(4-93)分子中引入大体积基团，可 转变成拮抗剂，例如：莫西赛利(Moxisylyte，4-94)为肾上腺能拮抗 剂，是血管扩张药；β-肾上腺能激动剂异丙肾上腺素(Isoprenaline， 4-95)的苯环换成萘环，侧链再作适当的修饰，则为β-受体阻滞剂普 萘洛尔(Propranolol，4-96)。
曲林菌素(Asperlicin，4-73)
MK-329(4-74)
(二)类似物
先导物优化的结构改造，更常用的方法是类似物变换，即对先导物 结构作局部变换或修饰。
包括：改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化合物， 引人双键的插烯操作，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功 能基或有空间障碍的大体积基团，链状化合物变成环状物，环状分 子开环成链状物，柔性-刚性分子的变换，基团的位置或方向的变 换，分子的电荷分布或状态的变换等，这些都是局部变换和修饰的 内容。
➢乙 酰 胆 碱 (4-97) 的 甲 基 被 三 环 代 替 ， 成 为 抗 胆 碱 药 溴 丙 铵 太 林 (Propantheiineromide，4-98)； ➢5-羟色胺的受体拮抗剂美西麦角(Methyyse响df，4-99)是治疗偏头痛 药物，它含有引哚乙胺的结构。
(六)改变基团的电性
➢3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为M1蕈毒 碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲 和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.
➢ 组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆 囊素的拟肽加以说明。 ➢ α-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得 到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全 与分配系数相平行。
现正性共轭效应+R；降低系统电荷密度的原于或基团呈现负性共轭 效应-R。
➢ 具有负性共轭效应(-R)和负性诱导效应(-I)的基团有：-NO2，-CN， -CHO，-COR，-COOH，-COOR，-CONH2，-CF3；
➢ 具有正性共轭效应(+R)和正性诱导效应(+I)的基团有：-O-，-S，CH3，-CR3； ➢ 同时具有正性共轭效应(+R)和负性诱导效应(-I)的原子或基团有：F，-C1，-Br，-I，-OH，-OR，-OCOR，-SH，-SR，-NH2，-NR2，NHCOR。 ➢ 分子设计中常把卤素（尤其是F、Cl）原子引入芳香环上，从而改 变了药代和药效学性质。 ➢ 芳香环上引入卤原子可产生3种效应：立体效应、电性效应和阻断 效应，氟或氯作用占据了苯环的对位，可以阻滞因生物氧化而形成的 环氧化合物或羟基，从而，可降低毒性及延长作用时间。
(五)大基团的引入、去除或置换
药物分子中引入体积较大的基团，会阻碍与酶或受体的 相互作用，导致生物活性改变。
例如：青霉素和头孢菌素类抗生素分子中解破坏，提 高耐受β-内酰胺酶的能力。
在药物设计中。向内源性活性物质分子中引入大体积基团，可造成 分子与受体作用的强烈变化，甚至翻转活性，例如由激动作用转成 拮抗作用。
基团的变换引起分子电荷分布的改变，主要通过两种效应：诱导效 应和共轭效应。这两种效应会导致药物的物理和化学性质发生深刻 的变化，因而，对活性产生重大的影响。
由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着键移动所产生的静电引力 就是诱导效应。吸电子比氢原子强的原子或基团产生负诱导效应(I)，比氢原子弱的基团产生正诱导效应(+I)。