我们的研究
我们还发现：心力 衰竭患者中升高的 HMGB1水平，与 LVEDV、LVESV和 NT-proBNP水平呈 正相关，与LVEF呈 负相关（r分别 =0.267、0.321、 0.497和-0.461，P均 <0.001)。HMGB1可 以作为评价心衰患 者心功能及临床预 后的一种指标。
关于HMGB1作用的争议
HMGB成员HMGB2还是一个相对未知的因子， 根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不 亚于HMGB1，更进一步的研究正在进行中。
S100蛋白简介
因其在硫酸铵中100%饱和度溶解而故名 最大的EF手型Ca2+结合蛋白超家族 分子量在10~12kD的低分子量钙结合蛋白 氨基酸序列在脊椎动物中高度保守 目前共发现有21个成员 除S100G之外，其他所有的S100蛋白均以二
HMGB2与心力衰竭
我们在动物实验中发现，HMGB2往往与 HMGB1伴随出现。介于HMGB1与心力衰竭 的关系，我们对HMGB2做了一些研究。
我们初步入选了403例心力衰竭患者，LVEF 均≤45%，以65名正常人为对照，测定他们 的血清HMGB2值进行统常组（Control） 相比，心衰组（HF）血 清HMGB2水平明显升高， 差异有统计学意义 （P=0.000）。
提示我们HMGB1可能成为预测慢性心 衰病人预后的新型指标。
我们的研究
在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清 HMGB1和cRAGE(糖基化终产物裂解受体）水平及降低的 esRAGE（糖基化终产物内源分泌性受体）水平研究。
成果已发表在2011年4月出版的《European Journal of Heart Failure》上。
心力衰竭相关的新标志物
上海交通大学医学院附属瑞金医院 张凤如
心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的 战场。
尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步， 但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床 医生来说面临的挑战是巨大的。
与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将 来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。
HMGB与心力衰竭
。 A和C所代表的患者无MCE生存率存在显著性差异（P=0.032）
多因素Logistic回归
变量
比值比(95% 可信度区间)
校正传统危险因素的多因素回归分析 (Model I)
性别 (女)
1.296 (0.281-5.966)
年龄 (岁, SD)
0.829 (0.504-1.362)
体重指数 (SD)
聚体的形式发挥作用
S100蛋白的生物学作用
S100蛋 白
钙稳态 细胞生长、分化 细胞骨架的运动 能量代谢 ……
S100B的研究现状
神经元
心血管、肾脏
心力衰竭
S100B及其配体
S100B
S100B主要通过与高级糖基化终 产物受体（RAGE）相互作用而 介导不同的生物学效应
RAGE
S100B-RAGE与心梗后心衰
国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究
Kohno等发现，血清HMGB1峰值水平和心梗后6 个月时血浆BNP水平正相关，升高的HMGB1参与 了梗死后炎性反应和左心室重构。
Cirillo等发现，心梗后3天内的病人体内血清 HMGB1与左心室舒张末期容积(LVEDV)成正相关， 与左心室射血分数(LVEF)成反比。
这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭 的发生可能密切相关。
国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究
Hiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、BNP值、 白细胞计数和C反应蛋白都无明显差异，NYHA分 级3-4级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1升高组 （≥0.3ng/ml）在19个月的观察期内心血管事件发生 率(死亡或心功能恶化)明显高于不伴有HMGBI升高 组。
HMGB1
HMGB1（high mobility group box-1）是HMGB家族成员，由坏死 细胞被动释放或免疫细胞主动分泌 至胞外，通过RAGE（晚期糖基化终 产物受体）及其信号通路，可诱导 炎性因子（TNF-α、IL-1、IL-6）及 黏附分子（VCAM-1、ICAM-1）转 录，引发大量炎症介质释放。这被 认为是心力衰竭时心肌炎症的致病 机制之一。
0.966 0.438 0.030 0.026 0.026 0.598 0.009
COX回归
校正因素：年龄、性别、BMI、LVEF、 NYHA心功能分级、高血压病史、是否合 并RI及血清S100B水平。
血清S100B水平升高与MCE发生率显著相关
（RR=1.738；P=0.030）
其他与MCE发生率相关的因素为RI （RR=2.316；P=0.028）
缺血性心脏病大鼠心肌S100B及RAGE表达均上调
我们的工作
入选242名缺血性心脏病患者(LVEF<45%) 测定血清S100B蛋白浓度 随访终点事件(包括全因死亡、难治性心衰多
次再入院、心脏移植)的发生率
结果
CHF患者血清S100B水平显著高于正常对照 组，且与TNF-α、hsCRP的变化一致
心衰患者中HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚， 在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。
HMGB2与心力衰竭
HMGB2与HMGB1同是 HMGB家族成员，但对 其的关注和研究都比较 少。
HMGB2主要由3个结构 域构成：2个与HMGB1 99%同源的HMG-box， 是DNA结合结构域，1 个C端结构域，介导与 其他蛋白质的相互作用。
15 14.5
HMGB2表达比值（内参校正后）
47正常对照 80小面积心梗 81心梗后心衰
HMGB与心力衰竭
HMGB家族是分子生物学研究的热点，冠心 病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报 道，其成员HMGB1作为一种新的心衰相关因子， 可能具有等同BNP那样的诊断和预测意义，其评 估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。 进一步研究HMGB1在心力衰竭中的作用，将可能 推动心衰治疗的革新。
2.160 (1.262-3.699)
尿酸 (μmol/L, SD)
1.720 (1.082-2.736)
甘油三酯 (mmol/L)
1.441 (0.789-2.632)
总胆固醇 (mmol/L)
0.571 (0.303-1.078)
校正传统危险因素与S100B等指标的多因素回归分析 (Model II)
全因死亡 (n=20)
P值
S100B (pg/mL)
75.2±28.6
NT-proBNP(pg/mL) 3495.7±540.9
hsCRP (mg/L) TNF-α (pg/mL)
7.23±1.11 53.0±17.5
79.7±26.8
114.3±39.8**,§
0.003
2837.0±587.3 7328.8±2274.0*,† 0.073
HMGB2与心力衰竭
我们制作心肌梗死大
鼠模型，用以研究收缩
性心力衰竭情况下心肌
组织中HMGB2的表达。
蛋白免疫印迹（Western
Bolt）结果显示，心力衰
竭大鼠心肌组织中的
19
HMGB2表达有明显升高
18.5 18
趋势，是否有统计学差
17.5 17
16.5
异有待增加标本量后进
16 15.5
一步研究。
体重指数 (SD)
0.976 (0.319-2.984)
肌酐 (μmol/L, SD)
1.488 (0.545-4.062)
尿酸 (μmol/L, SD)
1.995 (1.070-3.717)
NT-proBNP (pg/mL, 2SD)
3.418 (1.160-10.077)
S100B (pg/mL, SD)
0.441 (0.231-0.841)
高血压
2.891 (0.877-9.532)
收缩压 (mmHg, SD)
0.662 (0.336-1.304)
舒张压 (mmHg, SD)
0.986 (0.522-1.864)
尿素氮 (mmol/L)
1.158 (0.734-1.825)
肌酐 (μmol/L, SD)
除促炎作用外，近年来，有研究显示胞外HMGB1与组织修复、 血管再生相关。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构， 加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之 相反的报道，高HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予 HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。
Tzeng HP等人发现HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。 离体的心肌细胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分钟内就 能导致肌原纤维收缩力下降70％。虽然HMGB1能显著抑制心 肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受 损、缺乏ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心 肌抑制作用具有积极的意义。
Ling Jie Wang, Lin Lu, Feng Ru Zhang, Qiu Jing Chen, Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen. Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabetic patients with heart failure.
1.743 (1.068-2.843)
hsCRP (mg/L)