物， Feinstein 和 Rapaport将其为命名LA ¾ 60年代，LA阳性的SLE患者BFP-STS、血栓形成和血小板减少发生率较LA阴性高 ¾ 1983年 Harus采用固相免疫分析法发现61%的SLE患者LA呈阳性，将其命名为
aCL ¾ aCL与心磷脂结合需要一种磷脂结合蛋白即β2-GP I参与 ¾ 1984年 确定了β2–GPⅠ的生物学特性 ¾ 1990年 证实β2–GPⅠ是aCL的主要靶抗原 ¾ ～至今 aPL——针对磷脂、同辅因子及同辅因子-磷脂复合物的一组异质性抗体
抗β2-GPI抗体与aCL在PAPS 和SLE中的阳性率
z aCL 阳性的检出率较抗β2GPI 抗体的检出率高
aCL SLE PAPS
aβ2-GPI SLE PAPS
Any isotope (%)
46.9 97.1
18.5 45.7
IgG(%)
32.3 91.4
13.1 42.9
IgM (%) IgA (%)
¾ 约10％ APS患者仅aβ2GPⅠ阳性
——Pierangeli SS， Harris EN．Clinical laboratory testing for the antiphospholipid syndrom ．Clin Chim Acta，2005，357： l7—33．
¾ 约34％的aCL阳性病人未检出aβ2–GPⅠ
¾ 难治性流产：15 %
¾ 感染（梅毒, 结核, HCV,HIV等）;恶性肿瘤（淋巴瘤, 副蛋白血症等）;药物
（酚噻嗪类,普鲁卡因，奎尼丁等 ）
aPL实验室检查适应症
¾ 所有的 SLE 患者
¾ 50岁以下人群中风或外周动脉闭塞
¾ 自发性静脉血栓及反复发作者
¾ 无其它危险因素的年龄较大动脉栓塞者
¾ 频发性心动过速（即使存在其他危险因素）
25.4
8.5
62.9
40
6.2
17.7
5.7
25.7
——Samarkos M, Davies KA, Gordon C, et al. Clinical significance of IgA anticardiolipin and anti-beta2-GP1 antibodies in patients with systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome. Clin Rheumatol. 2006,25(2):199-204.
APTT正常不能排除LA
¾ KCT-白陶土凝血时间:以低磷脂为基础
¾ dRVVT-稀释蝰蛇毒时间（确认LA最常用的方法）
以低磷脂为基础，对aβ2–GPⅠ敏感
¾ TTI – 组织凝血酶抑制试验
不同人群中aCL与LA的阳性率
Population Normal individuals: Normal pregnancy: Elderly (>70 years of age): Patients with SLE: Family members of patients with APS:
抗β2-GPI抗体和aCL诊断APS 特异度和敏感度比较
z 抗β2GPⅠ抗体较aCL诊断APS特异度更高
抗β2-GPI抗体 经典aCL ELISA
敏感度（％） 74
99.9
特异度（％） 82 60
——Harris EN, Pierangeli SS. 'Equivocal' antiphospholipid syndrome. J Autoimmun, 2000,15(2):81-5.
¾ 结构5变化会导致与磷脂结合的 β2-GPⅠ完全失去作用
¾ 抗β2GPⅠ抗体的存在增加了SLE 患者患血栓的危险
SLE 不伴血栓症 SLE伴血栓症
抗β2GPⅠ抗体阳性率（％）
17 88
——Gómez-Pacheco L, Villa AR, Drenkard C,et al. Serum anti-beta2-glycoprotein-I and anticardiolip in antibodies during thrombosis in systemic lupus erythematosus patients. Am J Med.1999,106:417-23.
¾ 特异性 IgG>IgM>>IgA
¾ SLE50-60%，SSc23%，SS15%，MCTD10%
¾ 自身免疫性疾病 高滴度IgG型aCL， β2–GPⅠ依赖
¾ 非自身免疫性疾病 低滴度IgM型aCL， 非β2–GPⅠ依赖
β2 糖蛋白-Ⅰ(β2-GPⅠ)
¾ 50KD ，血浆中浓度大约200ug/ml ¾ 补体调节蛋白超家族 ¾ 磷脂结合蛋白，可结合多种带负电荷磷
aCL
LA
2-5% 0-1%
1-10%
-
>50%
-
17-86% 7-65%
8-31%
-
——Thomas L. Ortel，Antiphospholipid Antibody Syndrome， 30 September 2006
•2/3 APS患者同时存在LA和 固相aPL (aCL/aβ2-GPⅠ）
LA
¾ 具有体外抗凝活性的一组异质性抗体 ¾ 抗原：结合于阴离子磷脂上的血浆蛋白 ¾ 可与心磷脂、其他磷脂、β2–GPⅠ或其他磷脂结合蛋白（如凝血酶原）
反应 ¾ 主要由抗β2–GPⅠ抗体和aPT引起 ¾ 不是所有aCL和抗β2–GPⅠ抗体都具有LA活性 ¾ 仅有50%的LA阳性个体符合美国风湿病协会SLE诊断标准 ¾ LA 与血栓形成、病态妊娠以及SLE患者中血栓症的相关性强于aCL
病因： 原发性 （PAPS） 继发性 （SAPS）
抗体： LA血栓综合征：引起静脉血栓 aCL血栓综合征：引起动脉血栓 混合型
¾ 是10-15%血栓性疾病和1/3年轻人群中风的原因
APS的临床表现
反复动静脉血栓形成
• 静脉闭塞：深静脉血栓 肺栓塞 • 动脉闭塞：最常见中风和短暂性脑缺血（TIA）
妊娠并发症
脂 ¾ 可结合内皮细胞、单核细胞，活化血小
板 ¾ APS患者阳性率30-60%，APS相关性流产
与此抗体滴度不相关
抗β2-GPⅠ抗体
¾ 抗β2-GPⅠ抗体结合的抗原表位 只有与带负电荷表面（如磷脂、 心磷脂）结合才能暴露(de Laat et
al, Blood, 2007)
¾ 与结构域1结合的抗体亚类与血栓 形成强相关
抗磷脂抗体谱
• 抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody, aCL) • 抗β2–糖蛋白Ⅰ抗体 (aβ2–GPⅠ) • 狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA) • 抗凝血酶原抗体（anti-prothrombin antibody,aPT) • 抗磷脂酰丝氨酸抗体（Anti-phosphatidylserine） • 抗蛋白S抗体（Anti-PS） • 抗蛋白C抗体（ anti-PC） • 钙依赖性膜磷脂结合蛋白V抗体（ anti-Annexin V）
肝素、Ⅷ因子复合物
LA的检测应采用两种方 法，包括筛选试验和确 证试验，并在此的基础
上进行纠正试验
¾ APTT -活化部分凝血酶原时间
评价一个病人是否具有 LA，应至少选用其中的 两种，其中一种应以需
要低磷脂为基础（如 dRVVT或KCT）
试剂间差异较大，敏感性不一致,急性时相反应和怀孕可缩短 APTT和减弱LA
¾ aPL是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的 抗体,一族针对带负电荷磷脂或带负电荷磷脂与蛋白复合物 的异质性抗体
¾ 临床意义：
• 抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS) • 自身免疫性疾病（SLE、SS、MCTD、RA等） • 非风湿性疾病 • 药物诱发性疾病、感染和神经系统疾病
aPL的认识历程
¾ 1907年 Wassermann建立梅毒诊断方法 ¾ 1941年 Pangborn 发现心磷脂，发现梅毒血清反应生物学假阳性（ biological false
positive serological test for syphilis, BFP-STS） ¾ 1950年 Moore等发现慢性BFP-STS人群自身免疫性疾病患病率高 ¾ 1952年 Conley和Hertman在BFP-STS 阳性SLE患者血浆中发现有一种特异的抗 凝
• 难治性流产：APS是引起90%难治性流产的原因 • 胎盘功能不全、早发型子痫 • IUGR——胎儿宫内发育迟缓
血小板减少 精神神经症状 aCL或LA持续阳性
APS的非特异性临床症状
z 网状青斑* z 自身免疫性溶血性贫血 z 心脏瓣膜病变* z 多发性硬化样综合征和其
他脊髓病
z 非定位性神经症状 z 舞蹈病 z 恶性血管闭塞综合征* z 肺动脉高压 z 肾功能不全
APS的诊断标准
（2006年，札幌标准悉尼修订版）
¾ 临床症状
血栓形成 一次或多次 a) 动脉血栓形成 或 b) 静脉血栓形成 或 c) 小血管内血栓形成
¾ 实验室检查
a) IgG和/或IgM aCL b) IgG和/或IgM aβ2–GPⅠ c) LA
妊娠异常 一次或多次
a) 不明原因胎儿死亡 ≥10周
aPL阳性
¾ 健康献血者
• LA
8%
• IgG型aCL
6.5%
• IgM型aCL
9.4%
• <2% 健康献血者aCL阳性持续9个月以上
– 随年龄增加或伴发慢性疾病阳性率增加 ¾ 血栓患者 4～21% 抗体滴度高患者血栓发生风险增加
¾ 初发中风：10 - 26 %