第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、概述固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。

将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。

主要特点：1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放；或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化等。

主要缺点：药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化现象。

二、载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料三大类。

（一）水溶性载体材料常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。

1．聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000到20000，熔点较低（55~65℃），毒性小。

化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。

不干扰药物的含量分析。

主要用于增加某些药物的溶出速率，提高药物的生物利用度（例子）；也可PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料（例子）。

溶出速度影响因素：主要受PEG分子量影响，一般随PEG分子量增大，药物溶出速度降低。

注意：药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体。

2．聚维酮类PVP对许多药物有较强的抑晶作用，作为载体材料具有普遍意义。

特点：用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善（例子）。

缺点：易吸湿，制成的固体分散物对湿的稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药物结晶（例子）。

3．表面活性剂类作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。

常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188），可大大提高溶出速率和生物利用度（例子）。

4．有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。

5．糖类与醇类糖类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

6．其它亲水性材料亲水性聚合物，如改性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂，以及微粉硅胶。

（二）难溶性载体材料1．纤维素常用的如乙基纤维素（EC）。

固体分散体多采用乙醇为溶剂，制备方法：溶剂分散法。

应用：广泛应用于缓释固体分散体。

加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果。

2．聚丙烯酸树脂类为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit（包括RL和RS等几种）。

应用：缓释固体分散体的材料。

加入PEG或PVP等可调节释药速率。

3．脂质类胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。

制备方法：采用熔融法制备。

应用：用于缓释固体分散体。

（三）肠溶性载体材料1．纤维素类常用的有CAP、HPMCP（HP50、HP55），以及CMEC等，用途：1制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。

2用肠溶材料制备缓释固体分散体。

2．聚丙烯酸树脂类常用Ⅱ号（pH>6溶解）及Ⅲ号聚丙烯酸树脂（pH>7溶解），有时两者联合使用。

用途：缓释速率较理想的固体分散体（例子）。

三、固体分散体的类型（一）固体溶液（solid solution）定义：药物以分子状态在载体材料中均匀分散，如果将药物分子看成溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体具有类似于溶液的分散性质，称为固态溶液。

分类：按药物与载体材料的互溶情况，分完全互溶或部分互溶，按晶体结构，可分为置换型与填充型固体溶液。

特点：固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。

（二）简单低共溶混合物（eutectic mixture）定义：药物与载体以适当的比例（药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比，即最低共熔点时药物与载体之比），在较低的温度下熔融，得到完全混溶的液体，搅匀、速冷固化而成。

在该种体系中，药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中。

低共熔混合物的相图如下：B 图中A、B分别为组分A、B熔点,相ⅠA Ⅰ为组分A和组分B的熔融态,相Ⅱ表示A的微晶与A在B中的饱和溶液(熔融态)共存, ⅡⅢ相Ⅲ表示B的微晶与B在A中的饱和溶液(熔E 融态)共存,相Ⅳ为固态低共熔混合物。

(低O 共熔温度为O点,低共熔比例在E点)Ⅳ图18-1 简单低共熔混合物相图（三）沉淀物、共沉淀物（也称共蒸发物）定义：由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。

四、常用固体分散技术（一）熔融法将药物与载体材料混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅熔，然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。

为防止某些药物析出结晶，宜迅速冷却固化，然后将产品置于干燥器中，室温干燥。

也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸。

常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。

在滴制过程中能否成丸，取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。

冷凝液的表面张力小、丸形就好。

（二）溶剂法将药物溶于有机溶剂中，载体能否溶于此溶剂，可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法。

共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，干燥即得。

应用：适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的制备。

特点：本法制备的固体分散体，分散性好，但使用有机溶剂，且用量较多，成本较高，且有时难于除尽。

溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中，将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中，与药物混匀，蒸去有机溶剂，干燥即得特点：此法不用选择药物和载体的共同溶剂，只需选择能溶解药物的溶剂即可。

（三）溶剂熔融法将药物用适当的溶剂溶解后，与熔融的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。

应用：适用于液态药物。

药物剂量须小于50mg的。

（四）研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。

研磨时间的长短因药物而异。

常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP类、PEG类等。

（五）液相中溶剂扩散法液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术。

将使药物和固体分散载体在液相中共沉，并在液体架桥剂的作用下聚结，在搅拌作用下形成微丸等过程在一步过程中完成。

1．溶剂系统原则上需要三种溶剂系统，分别为良溶剂、不良溶剂、液体架桥剂。

溶剂系统的选择原则：良溶剂—应对药物具有良好的溶解性，并且能与不良溶剂互溶；不良溶剂—药物与高分子在该溶剂中溶解度应很小；液体架桥剂—应能溶解药物和高分子或对药物与辅料具有较强的亲和性；与良溶剂互溶；在不良溶剂中以游离状态存在（不互溶）并使析出的药物和高分子聚结成丸。

2．分散载体高分子类：胃溶性高分子（Eu E100）、肠溶性高分子（Eu L100，Eu S100，HPMCP）、乙基纤维素（EC）、丙烯酸树脂类高分子（Eu RS100，EuRL100）。

无机化合物类：滑石粉、微分硅胶、碳酸钙、硬脂酸镁等。

3．制备过程将药物与载体溶解（或混悬）于良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中，将药物与高分子的溶液在搅拌下加入不良溶剂中时形成暂时性乳滴，乳滴内的良溶剂向不良溶剂扩散，在乳滴内药物与分散载体共同析出，并在液体架桥剂的作用下聚结而形成微丸。

图18-2表示微丸的形成机理。

图18-2五、固体分散体的物相鉴别固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、胶体状态、微晶状态。

可选择下列方法进行物相鉴别，必要时可同时采用几种方法进行鉴别。

（一）溶解度及溶出速率（二）热分析法常用差热分析法与差示扫描量热法二种。

（三）粉末X射线衍射法（四）红外光谱法（五）核磁共振谱法六、固体分散体的速释与缓释原理（一）速释原理1.药物的分散状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。

（1）增加药物的分散度药物以分子状态、胶体状态、微晶态高度分散于载体材料中，有利于药物的溶出与吸收。

（2）形成高能状态在固体分散物中的药物以无定型或亚稳态的晶型存在，处于高能状态，这些分子扩散能量高，溶出快。

2．载体材料对药物溶出的促进作用（1）载体材料可提高药物的润湿性。

（2）载体材料保证了药物的高度分散性。

（3）载体材料对药物有抑晶性。

（二）缓释原理缓释机制与骨架型制剂缓、控释原理相同。

第二节包合技术一、概述包合物（Inclusion compound）是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物，即称为包合物。

它是一种分子的空间结构中全部或部分包入另一种分子而成，属于一种非键型络合物。

包合物由主分子和客分子两种组分组成：主分子：即具有包合作用的外层分子(host molecule)，具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内。

可以是单分子如直链淀粉，环糊精；也可以是多分子聚合而成的晶格，如氢醌，尿素等。

客分子：被包合到主分子空间中的小分子物质（guest molecule或enclosed molecule）。

包合物根据其结构和性质以及其形状可以分成以下几种类型。

①管状包合物：是由一种分子构成管形或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。

尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。

图18-5 管状包合物②层状包合物：如药物与某些表面活性剂能形成胶团，某些胶团的结构属于层状包合物。

图18-6 层状包合物③笼状包合物：是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成，其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。

图18-7 笼状包合物④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。

常用单一的主分子辅料，如具有管状空洞的包合辅料环糊精（C D）。

⑤分子筛包合物或高分子包合物：主要有沸石、糊精、硅胶等。

目前常用的包合物是由C D制备的，主要特点：1 促进药物稳定性，2 增加难溶性药物溶解度和生物利用度，3 减少药物的副作用和刺激性，4 使液态药物粉末化，5 掩盖药物不良臭味，6 防止药物挥发，二、包合材料（一）环糊精图18-8 ß-CD环状构型图18-9 环糊精包封药物的立体结构（二）环糊精衍生物对环糊精分子的结构修饰主要是通过羟基的化学反应进行。

反应类型主要可分为如下：①烷基化：二甲基-β-CD ；三甲基-β-CD ；②羟烷基化：水溶性2- 羟丙基β-CD ；③分支化支链β-CD 衍生物：6-O-α麦芽糖基-β-CD 和6-O-α-麦芽三糖。