花生四烯酸代谢
感染或理化因素 细胞膜 磷酯酶A2 脂氧合酶 花生四烯酸 皮质激素
血 小 板 羟基二十碳四烯酸
白 细 胞
白三烯(LTs)
环氧化酶 内过氧化物合酶 （PGG2 PGH2）
NSAIDs
前列环素 ( PGI2 )
前列腺素 ( PGE1 , PGE2 )
血栓素A2 ( TXA2 )
环氧合酶的生理病理功能
COX-2
前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2
发炎?
胃粘膜保护 肾功能 血小板功能 调节血流
最初的COX概念
发炎 疼痛 发热
T细胞发育 胃粘膜损伤愈合 肾功能的修复
骨小梁形成
修正后的COX概念
新型NSAIDs临床研究现状
特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDs SCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低 于传统NSAIDs SCOX-2I总的副作用发生率与传统NSAIDs无 明显差别 SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传 统NSAIDs
COX-2
前列腺素 E2 (肾 )
血栓素 A2 (血小板)
前列环素 (胃肠粘膜)
炎性前列腺素
非甾体类药物 促发炎症
生理保护功能 副 作用
抗炎镇痛作用
COX同功酶理论的临床价值
解释了NSAIDs抗炎的机制及其副作用的机制 全面评价了既往NSAIDs
根据对COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）将
COX-1参与炎症
COX－1和COX－2同时存在于 类风湿性关节炎患者的滑膜组织及 体外培养的类风湿滑膜细胞 （巨噬、纤维母、内皮及单核）
COX同功酶的新认识
COX-2具有生理作用
COX-2具有促进组织修复作用 鼠急性胃黏膜损伤有高表达的 COX－2ｍRNA 特异性COX-2抑制剂延迟溃疡愈合 人与动物肾生来表达COX -1和 -２ 新生鼠的肾单位和膀胱有高水平 COX-2并参与肾发育 COX－2表达增加 梗塞心肌的内皮和肌细胞 扩张心肌病纤维化的心肌细胞 内皮细胞中防护血管损伤 保护心肌 敲出COX－2的鼠发生心肌纤维化 特发肺纤维化患者不表达COX－2 （致纤维化）
二组疗效相当 N Engl J Med 2000, 343:1520
29.3 16.4 6.3 6.6 2.1 0.6 0.4 0.5
28.5 16.1 6.5 5.9 4.5 1.4 0.1 0.4
OA(骨关节炎)患者 >5 mm 溃疡发生率 (％)
12周 Rofecoxib 25mg/d 50mg/d 1.8 5.5 24周 4.6 11.6
引言
NSAIDs（非甾体类抗炎药）的发展、适应 症和副作用 环氧化酶生理病理作用研究的新进展 临床试验总结 常用NSAIDs的评价
NSAIDs的药理作用
解热 镇痛 抗炎
NSAIDs的适应证
各种非感染性急慢性关节炎 非关节风湿病 癌性疼痛 牙痛 痛经 胆、肾绞痛 运动性损伤 术后疼痛 发热
NSAIDs的发展
布洛芬
安慰剂
NSAIDs分为： COX-1特异性抑制剂（SCOX-1I） COX非特异性抑制剂（NSCOXI） COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I） 特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I） 研究新型NSAIDs药物的设想 SCOX-2I ：Celecoxib Rofecoxib 等昔布类药物的诞 生
COX同功酶的新认识
RA 临床改善率(双盲) **(%)
研究６ 安慰剂 celebrex celebrex celebrex 100mg 200mg 400mg 500mg 2/日 2/日 2/日 2/日 29 41* 44* 38* 35* 研究７ 24 30 38*∆ 36* 42*∆
萘普生
*与安比，p<0.05 ∆ 与celebrex 100 mg 2/日，p<0.05 * *ACR 20%
古希腊、罗马用柳树皮叶等 1860 合成水杨酸 1899 阿司匹林 1950s 保泰松 1960s 消炎痛 1970s 布洛芬、双氯芬酸、萘普生、炎痛喜康 1980s 舒林酸、阿西美幸 1990s 萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、 特异性 COX-2 抑制剂
NSAIDs的副作用
上消化道反应 肝脏毒性 肾脏损害 血液系统损害 过敏性反应 神经系统损害 其它
NSAIDs作用机理的研究
还氧化酶理论的提出 1971年，Jon Vane 环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）理论 还氧化酶同功酶的发现 20世纪90年代初 Xie et al., Proc Natl Acad Sci 1991 Kujubu et al., J Biol Chem 1991 O‘Banion et al., J Biol Chem 1991 COX-1 生理性酶 看家酶 COX-2 病理性酶 诱导酶 COX理论的新认识 20世纪90年代末本世纪初 不能将COX-1和COX-2的生理和病理作用绝对分离
RA患者(12周) 内窥镜胃肠道溃疡发生率(％)
celecoxib
100mg 200mg
2/日 2/日 2/日
6.0 4.0 26.0
萘普生
500mg
安慰剂
4.0
RA治疗对比(9个月) ％
Rofecoxib 萘普生 (n=4047, 50mg/d) (n= 4029,1g/d) 撤药率 因副作用 无效 其他 胃肠道副作用 (每100个病人年 ) PUB (每100个病人年 ) 心梗 死亡
花生四烯酸
激活 COX-1 生成 胃黏膜 小肠 肾脏 血小板 生理作用 内毒素 细胞因子 分裂素 糖皮质激素 NSAIDs
COX-2 产生
炎症部位 －巨噬细胞 －滑膜细胞 －内皮细胞 －软骨细胞 －肠癌细胞 炎症反应
抑制
COX 概念 ( 1995 )
内毒素 , 细胞因子Βιβλιοθήκη ,花生四烯酸有丝分裂原
COX-1
COX－1
内环境稳定 保护胃黏膜 调节血小板 巨噬细胞分化
COX－2
病理的 炎症 疼痛 发热 异常调节的增殖 组织修复 生理的 生殖 肾功能 其他 发育 肾
Crofford LJ. Arth Rheum 2000, 43: 4-13
更新的COX概念
COX-1
前列腺素 PGE2, PGI2, TXA2